【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及作為CRTH2受體拮抗劑的吲哚類衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及這些化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
CRTH2是G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)引誘劑受體，在Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)。在過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結(jié)膜炎中已觀察到Th2-極化。Th2細(xì)胞通過產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3來調(diào)節(jié)過敏性疾病。在過敏性疾病中，這些Th2細(xì)胞因子直接或間接誘導(dǎo)了效應(yīng)細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的遷移、激活、觸發(fā)和延長的存活。PGD2 (前列腺素D2)，CRTH2的配基，在過敏性疾病中，是由肥大細(xì)胞和其它重要的效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的。在人細(xì)胞中，PGD2通過CRTH2誘導(dǎo)了 Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性的遷移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2結(jié)合的拮抗劑對治療過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結(jié)膜炎應(yīng)該有用。此外,幾個系列的實驗證據(jù)證明了嗜酸性粒細(xì)胞在鼻竇炎和Churg-Strauss綜合癥中的作用。在這些病人的組織里，能夠觀察到肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞共同定位。這表明肥大細(xì)胞產(chǎn)生的PGD2誘導(dǎo)了嗜酸性粒細(xì)胞的募集。因而，CRTH2受體拮抗劑對治療其他的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如Churg-Strauss綜合癥和鼻竇炎也是有用的。由于CRTH2在嗜堿性粒細(xì)胞上的高水平表達(dá)，CRTH2受體拮抗劑對治療某些嗜堿性粒細(xì)胞相...
【技術(shù)保護(hù)點】
通式（I）所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體：其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地為N或CRa，Ra為氫原子、氰基、鹵素原子、C1?6烷基、C3?8環(huán)烷基、C1?6烷氧基、鹵代C1?6烷基、C2?6烯基、C1?6烷基胺基、二(C1?6烷基)胺基、C1?6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C1?6烷基酰胺基、C1?6烷基磺酰胺基或二(C1?6烷基)胺基甲酰基；當(dāng)為N?時，為C＝，當(dāng)為C＝時，為N?；Z為C1?4烷基，可任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、C3?6環(huán)烷基或C1?3烷基；Y為?(CR2aR2b)n?，n為1或2，R2a和R2b分別獨立地為氰基或鹵素原子，或者R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成乙烯基、C3?6雜環(huán)烷基或C3?6環(huán)烷基，所述乙烯基、C3?6雜環(huán)烷基和C3?6環(huán)烷基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、氨基或C1?6烷基，所述C3?6雜環(huán)烷基或C3?6環(huán)烷基還可被氧代；R1為R4aOC(O)?或四氮唑基；R2為6?10元芳基，所述6?10元芳基可任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、C...
【技術(shù)特征摘要】
2011.11.04 CN 201110370499.11.式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體:2.按權(quán)利要求1所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體: 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地為CRa，Ra為氫原子、氰基、鹵素原子、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、(V6烷氧基、齒代CV6烷基、Cu烷基胺基、二((V6烷基)胺基、Cu烷基磺酰胺基、CV6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C1^6烷基酰胺基或二(Cu烷基)胺基甲酰基； 當(dāng)Λ=.=為 N-時，1 - C =，當(dāng)A=為 C =時，B=為 N-；Z為CV3烷基，可任選被I或2個獨立地選自以下的取代基取代:鹵素原子或Cu烷基；Y為-C (R2aR2b) -，R2a和R2b分別獨立地為氰基或鹵素原子，或者R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成乙稀基、C3_6雜環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基，所述乙稀基、C3_6雜環(huán)燒基和C3_6環(huán)烷基任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代:鹵素原子或CV4烷基，所述C3_6雜環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基還可被氧代；R1 為-C (O) OH ； R2為苯基，所述苯基可任選被1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代:鹵素原子、CV4燒基、C^4燒氧基或C3_6環(huán)燒基； R3為氫原子、氰基、鹵素原子或CV6燒基。3.按權(quán)利要求2所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體: 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地為CR% Ra為氫原子、氰基、鹵素原子、三氟甲基、C1^4烷基、C1^4烷基胺基、二((V4烷基)胺基、C1^4烷基磺酰胺基、甲酰胺基或Cu烷基酰胺基；當(dāng)A=為N-時,B=為C =,當(dāng)A=為C =時,B=為N-； Z 為-CH2-； Y為-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分別獨立地為鹵素原子，或者R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6環(huán)烷基，所述乙烯基和C3_6環(huán)烷基可任選被I或2個獨立地選自以下的取代基取代:鹵素原子或CV4烷基，所述C3_6環(huán)烷基還可被氧代；R1 為-C (O) OH ； R2為苯基，所述苯基可任選被I或2個獨立地選自以下的取代基取代:鹵素原子、CV4燒基或Cu燒氧基； R3為氫原子或CV4燒基。4.按權(quán)利要求3所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體: 其中，X1、X2、X3和X4分別獨立地為CH ；A ~ 為 N-, [Jm 為 C =; Z 為-CH2-； Y為-C ...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張艷，張敏，
申請(專利權(quán))人：山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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