一種多羥基異黃酮的制備工藝制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種多羥基異黃酮的制備工藝，該多羥基異黃酮包括4',6,7-三羥基異黃酮和3',4',6,7-四羥基異黃酮。本發(fā)明專利技術(shù)以廉價易得的化工原料：3,4-二甲氧基苯酚、3,4-二甲氧基苯乙腈及對羥基苯乙腈為起始原料，通過對Hoesch反應(yīng)、增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)及脫甲基保護等三步反應(yīng)的優(yōu)化研究，分別實現(xiàn)了4',6,7-三羥基異黃酮和3',4',6,7-四羥基異黃酮的大量制備。本發(fā)明專利技術(shù)具有經(jīng)濟、高效、環(huán)保、安全、易于工業(yè)化等特點。所述4',6,7-三羥基異黃酮和3',4',6,7-四羥基異黃酮可用于醫(yī)學、食品衛(wèi)生等方面的新藥研究及開發(fā)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于生物制藥領(lǐng)域，特別涉及一種多羥基異黃酮的制備工藝。
技術(shù)介紹
異黃酮是大豆中一類重要的非營養(yǎng)素成分，早年研究顯示其具有顯著的防治癌癥作用(Steemas A, et al.Environ Toxicol Pharmacol, 1999, 7 (3), 209-211)。分子水平的研究證實，異黃酮具有抑制乳腺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌細胞系的生長繁殖的作用(Lamartiniere CA,et al.Chemoprevents Mammary Cancer,1995,208,120-120.;Park JH,Oh EJ7Choi YH, et al.1nt J Oncol，2001，18 (5)，997-1002)。而流行病學調(diào)查表明，西方發(fā)達國家的乳腺癌、前列腺癌和直腸癌等的發(fā)病率是以大豆為主食之一的發(fā)展中國家(如中國、韓國及日本)的4 10倍(孫家莉.天津藥學，2001; 13 (2)，10-12)。目前，異黃酮的研究及應(yīng)用十分廣泛，除抗癌作用，大豆異黃酮還有很多其他重要的生理藥理活性，如抗心血管疾病、防治骨質(zhì)疏松等，尤其是因為它具有強清除體內(nèi)自由基和自身作為食品安全無毒的特性，多應(yīng)用于抗衰老的保健品中。4’，6，7-三羥基異黃酮(T2)和3’，4’，6，7_四羥基異黃酮(T3)兩個化合物均為多羥基異黃酮類化合物；有文獻報道4’，6，7-三羥基異黃酮(T2)具有強的抗氧化能力及抑制脂質(zhì)體聚集的能力，其來源是通過萃取韓國的一種大豆而獲得(FoodChemistry2011,129，183-187)，同時T2還對結(jié)腸癌具有較好的預防治療效果(Carcinogenesis.2011,4:629-635.)。T3屬于四羥基異黃酮，結(jié)構(gòu)新穎，其活性研究報道甚少。目前，4’，6，7-三羥基異黃酮和在市場上僅以毫克 克級銷售，且價格昂貴。T3的合成工藝目前并未見文獻報道，只是被證實存在于大豆苷元(主要的大豆異黃酮)代謝產(chǎn)物中(Archives of Microbiology，164(6), 428-34;1995)。有文獻報道(Bioorganic&MedicinalChemistry, 2007,15 (23), 7408-7425),以3，4- 二羥基苯酚、對羥基苯乙腈為起始原料，經(jīng)Hoesch反應(yīng)和增碳關(guān)環(huán)兩步反應(yīng)，合成4’，6，7-三羥基異黃酮(Τ2)。該路線雖簡潔，但Hoesch反應(yīng)收率低，且增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)操作繁瑣，使得Τ2的合成效率較低，，難以大量制備。同時，由于3，4-二羥基苯酚穩(wěn)定性差，不易獲得而價格昂貴，導致Τ2的合成成本非常高。GoTo等(Chemical&PharmaceuticalBulletin, 2009，57 (4)，346-360;)以3，4- 二羥基苯酚、對羥基苯乙酸為原料，采用一鍋煮方法，合成4’，6，7-三羥基異黃酮(T2)。該法雖路線簡短，操作簡單，但收率也很低(8%)，且原料較昂貴，不易獲得，無法實現(xiàn)工業(yè)化大量生產(chǎn)制備。綜上所述，制備4’，6，7-三羥基異黃酮(T2)和3’，4’，6，7_四羥基異黃酮(T3)，目前還沒有經(jīng)濟、高效的實驗室研究合成工藝，更無相關(guān)大批量生產(chǎn)制備工藝報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種多羥基異黃酮的制備工藝，所述多羥基異黃酮包括4’，6，7-三羥基異黃酮(T2)和3’，4’，6，7-四羥基異黃酮(T3)，該工藝具有簡便、高效、環(huán)保、易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點，為進一步研究多羥基異黃酮類化合物的藥理作用奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。本專利技術(shù)的技術(shù)方案是:4’，6，7-三羥基異黃酮的制備工藝，有以下步驟:本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種4“,6,7?三羥基異黃酮的制備工藝，其特征在于，有以下步驟：1）1,4?二氧六環(huán)溶劑中，室溫時，加入13?15mol無水氯化鋅，通入干燥氯化氫至溶液飽和，然后加13?15mol對羥基苯乙腈反應(yīng)4?6h后加入13mol3,4?二甲氧基苯酚，反應(yīng)30?36h；隨后加入到80~120L5%稀鹽酸中，在溫度為85℃水解1?2h，得到2,4`?二羥基?4,5?二甲氧基脫氧安息香；2）N,N?二甲基甲酰胺溶劑中加入7mol步驟1）所得2,4`?二羥基?4,5?二甲氧基脫氧安息香，在溫度為0?10℃時，將42mol的BF3.Et2O加入其中，反應(yīng)30min，得A溶液；另一容器中加入N,N?二甲基甲酰胺有機溶劑，加入14mol?PCl5于50℃反應(yīng)30min后加至A溶液中，室溫反應(yīng)8?12h，隨后加入到80?100L10%稀鹽酸中，在溫度為85℃水解1?2h，得到4“?羥基?6,7?二甲氧基異黃酮；3）二氯甲烷或者三氯甲烷有機溶劑中，在溫度為0?10℃時，加入35mol的無水三氯化鋁及35mol的二甲基硫醚，反應(yīng)0.5?1h，加入7mol步驟2）所得的4“?羥基?6,7?二甲氧基異黃酮，于室溫反應(yīng)8?12h后，加入到100?140L0~5℃ 10%HCl溶液中水解2h后,得到4“,6,7?三羥基異黃酮，經(jīng)重結(jié)晶精制，得純度為99.4%的4“,6,7?三羥基異黃酮產(chǎn)品。FDA00002745120500011.jpg...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種4’，6，7-三羥基異黃酮的制備工藝，其特征在于，有以下步驟:2.一種3’，4’，6，7-四羥基異黃酮的制備工藝，其特征在于有以下步驟:3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的工藝，其特征在于:步驟1)、2)、3...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李蓉，陽章友，劉晶，羅圣霖，馬婷，郝玉徽，任泂，
申請(專利權(quán))人：中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學軍事預防醫(yī)學院，
類型：發(fā)明
國別省市：