一種2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其目的在于克服現(xiàn)有合成方法反應(yīng)條件苛刻，收率低、產(chǎn)品純度低等問題。本發(fā)明專利技術(shù)的合成方法步驟如下：（1）向質(zhì)子性溶劑中加入原料2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑，加入氧化劑，加熱回流，濾除殘?jiān)瑢V液旋干除去溶劑，萃取，再將萃取液減壓濃縮去除溶劑得粗晶，粗晶用醇類溶劑重結(jié)晶得第一中間體；（2）將第一中間體加入反應(yīng)釜，加醇類溶劑，加還原劑混勻，旋干，得第二中間體；（3）將第二中間體溶于非質(zhì)子溶劑，加入溴化試劑，旋干，經(jīng)硅膠柱層析，洗脫液減壓濃縮除去溶劑后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑。本發(fā)明專利技術(shù)綠色環(huán)保，收率高，產(chǎn)品純度高，可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及化合物合成
，特別涉及。
技術(shù)介紹
噻唑及其衍生物本身具有良好的生物活性，在農(nóng)藥，藥品中應(yīng)用廣泛。單溴代的甲基噻唑衍生物由于其良好的反應(yīng)活性，往往被用來做藥物前提分子結(jié)構(gòu)修飾的子結(jié)構(gòu)，2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑就是其中一種。合成2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑主要有直接溴代法(Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2001, 9(1)，p.1- 6)反應(yīng)式為:權(quán)利要求1.，其特征在于:所述的合成方法步驟如下: (O向質(zhì)子性溶劑中加入原料2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑，加入氧化劑，原料與氧化劑的摩爾比為1:1-4，加熱至60-120°C回流12-48h，濾除殘?jiān)瑢V液旋干除去溶劑，加入濾液0.5-2倍體積的乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，按順序依次用水、飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌萃取液，無水硫酸鈉干燥萃取液5-12h，過濾除去無水硫酸鈉，再將萃取液減壓濃縮去除溶劑得粗晶，粗晶用醇類溶劑重結(jié)晶得第一中間體2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑； (2)將第一中間體加入反應(yīng)釜，加醇類溶劑，控制反應(yīng)釜溫度在0-30°C，加還原劑混勻，第一中間體與還原劑的摩爾比為1:0.5-2，加還原劑后反應(yīng)30min-2h，旋干，得第二中間體，直接 進(jìn)入下一步反應(yīng)； (3)將第二中間體溶于非質(zhì)子溶劑，加入溴化試劑，第二中間體與溴化試劑的摩爾比為I: 0.3-1，反應(yīng)10-20min，旋干，經(jīng)硅膠柱層析，洗脫，洗脫液減壓濃縮除去溶劑后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、甲酸或乙酸，所述質(zhì)子性溶劑用量為每IOg原料加20ml至80ml的質(zhì)子性溶劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述氧化劑為二氧化錳、重鉻酸鉀或二氧化硒。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述醇類溶劑為甲醇或乙醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于:步驟(2)中醇類溶劑的用量為每IOg第一中間體加15ml至40ml的醇類溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述還原劑選擇硼氫化鈉、鈀碳/氫氣、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于:所述還原劑分3-6次加入。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或三氯甲燒，非質(zhì)子溶劑用量為每IOg第二中間體加15ml至40ml的非質(zhì)子性溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述溴化試劑選自NBS、三溴化磷、溴化鈉中的一種。全文摘要本專利技術(shù)公開了，其目的在于克服現(xiàn)有合成方法反應(yīng)條件苛刻，收率低、產(chǎn)品純度低等問題。本專利技術(shù)的合成方法步驟如下(1)向質(zhì)子性溶劑中加入原料2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑，加入氧化劑，加熱回流，濾除殘?jiān)瑢V液旋干除去溶劑，萃取，再將萃取液減壓濃縮去除溶劑得粗晶，粗晶用醇類溶劑重結(jié)晶得第一中間體；(2)將第一中間體加入反應(yīng)釜，加醇類溶劑，加還原劑混勻，旋干，得第二中間體；(3)將第二中間體溶于非質(zhì)子溶劑，加入溴化試劑，旋干，經(jīng)硅膠柱層析，洗脫液減壓濃縮除去溶劑后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑。本專利技術(shù)綠色環(huán)保，收率高，產(chǎn)品純度高，可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D277/56GK103102325SQ201310014750公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月16日專利技術(shù)者高坤, 陳佳 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種2?溴代甲基?4?羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：所述的合成方法步驟如下：（1）向質(zhì)子性溶劑中加入原料2?甲基?4?羧酸乙酯噻唑，加入氧化劑，原料與氧化劑的摩爾比為1:1?4，加熱至60?120℃回流12?48h，濾除殘?jiān)瑢V液旋干除去溶劑，加入濾液0.5?2倍體積的乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，按順序依次用水、飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌萃取液，無水硫酸鈉干燥萃取液5?12h，過濾除去無水硫酸鈉，再將萃取液減壓濃縮去除溶劑得粗晶，粗晶用醇類溶劑重結(jié)晶得第一中間體2?甲醛?4?羧酸乙酯噻唑；（2）將第一中間體加入反應(yīng)釜，加醇類溶劑，控制反應(yīng)釜溫度在0?30℃，加還原劑混勻，第一中間體與還原劑的摩爾比為1:0.5?2，加還原劑后反應(yīng)30min?2h，旋干，得第二中間體，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)；（3）將第二中間體溶于非質(zhì)子溶劑，加入溴化試劑，第二中間體與溴化試劑的摩爾比為1:0.3?1，反應(yīng)10?20min，旋干，經(jīng)硅膠柱層析，洗脫，洗脫液減壓濃縮除去溶劑后得2?溴代甲基?4?羧酸乙酯噻唑。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：高坤，陳佳，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：浙江;33