本發明專利技術涉及新的環孢霉素衍生物在病毒感染的治療和預防中的應用，具體地本發明專利技術涉及具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，或(VI)的化合物：或其藥學上可接受的鹽；包括它們的藥物組合物，以及應用這些化合物治療和預防病毒感染；其中的符號已在本說明書中所定義。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】新的環孢霉素衍生物在病毒感染的治療和預防中的應用與相關申請的交叉引用本申請書要求2010年8月12日提交的美國臨時專利申請序列號61/372,930的優先權，其全文引用且并入本文。
本專利技術涉及新穎的環孢霉素衍生物，包括它們的藥物組合物以及應用這些化合物治療和預防病毒感染。
技術介紹
從真菌中分離得到的天然環孢霉素A是多氮甲基十一環肽。環孢霉素A具有免疫抑制作用，并且已經用于腎臟，心臟和肝臟器官移植后的抗異體排斥近40年。環孢霉素A具有的抗炎作用已用于治療關節炎，嚴重的牛皮癬，Behget氏葡萄膜炎和干眼病。環孢霉素A也被用于治療潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，斑禿，再生障礙性貧血，1型單純孢疹病毒造成的基質性角膜炎，系統性紅斑狼瘡和重癥狼瘡性腎炎。環孢霉素A的抗艾滋病病毒(HIV)的作用很早就被發現(KlatzmannD.etal.，1986，CRAcad.Sci.III，303(9)：343-8；WainbergM.A.，etal.，1988，Blood，72，1904-10；Luban，J.etal.，1993，Cell，73，1067-1078，以上文獻通過引用并入全文)。無免疫抑制作用的環孢霉素衍生物，NIM-811被報告具有較強的抗艾滋病病毒(HIV)的活性，原因在于它可以抑制親環蛋白A(Franke，E.K.，etal.，1994，Nature，372，359-362；Thali，M.，etal.，1994，Nature，372，363-365；GambleT.R.，etal.，1996，Cell，87，1157-1159；RosenwirthB.，etal.，1994，Antimicrob.AgentsChemother.，38，1763-1772，以上文獻通過引用并入全文)。環孢霉素A及其無免疫抑制作用的衍生物，例如NIM-811(N-甲基亮氨酸-4-環孢霉素A)，Debio-025和SCY-635，能抑制親環蛋白A和B，而親環蛋白A和B則作用于丙肝病毒蛋白NS5B，并且激發與病毒蛋白的核糖核酸(RNA)結合活性。因此，以上的化合物表現出有效的抗丙肝病毒的活性(Watashi，K.，etal.，2007，Rev.Med.Virol.，17：245-252.37；InoueK.，etal.，2001，NipponRinsho.，59，1326-30；InoueK.，etal.，2003，J.Gastroenterol.，38，567-72；WatashiK.，etal.，2003，Hepatology，38，1282-8，以上文獻通過引用并入全文)?，F在，NIM-811，Debio-025和SCY-635正在進行治療丙型肝炎的臨床試驗階段。NIM-811和Debio-025與環孢霉素A有類似的化學結構，它們的藥代動力學和口服吸收并不理想。此外，它們還被人體內的細胞色素P-450代謝，進而誘導產生藥物相互作用(LillJ.etal.，2000，AmJHealth-SystPharm57，1579，以上文獻通過引用并入全文)。SCY-635的藥代動力學特征有所改進并且不容易與血清蛋白結合。此外，它較少的被體內的細胞色素P-450代謝，產生藥物相互作用的可能性降低。HopkinsS.等人用熒光素酶終點法的測試并報道了SCY-635的體外抗丙型肝炎病毒活性，EC50為0.10μM(HopkinsS.etal.，2010，Antimicrob.AgentsChemother.，54，660-672，以上文獻通過引用并入全文)。但是，根據我們實驗室的研究結果，SCY-635在化學結構上并不穩定。SCY-635容易通過差向異構化轉化成它的對映異構體，可以預測該對映異構體與親環蛋白的結合力低，因此其抗病毒的活性可能被削弱。環孢霉素A，及其無免疫抑制作用的衍生物也被發現通過抑制親環蛋白，具有抗乙肝病毒的活性(ChokshiS.etal.，2011，Abstract190(PosterPresentations)，46thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL2011)，Berlin，March30-April3；Tian，X.C.etal.，2010，J.Virol.，84，3373-3381；XiaW.L.，etal.，2004，HepatobiliaryPancreatDisInt.，4，18-22；MichaelJ.etal.，2003，J.Virol.，77，7713-7719，以上文獻通過引用并入全文)。此外，親環蛋白報道具有調節某些病毒的生命周期和致病機制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道綜合征冠狀病毒，牛痘病毒(Castro，A.P.etal.，2003，J.Virol.，77，9052-9068；Chen，Z.，L.etal.，2005，J.Infect.Dis.191，755-760；Liu，X.，L.etal.，2009，CellMicrobiol.，11，730-741，以上文獻通過引用并入全文)。所以，環孢霉素A，及其無免疫抑制作用的衍生物也具有抗上所述病毒的作用。N-甲基纈氨酸-4-環孢霉素A(SDZ220-384)，是另一個無免疫抑制作用的環孢霉素衍生物，和NIM-811比較，有相似的化學結構及生物活性(Flirietal.，1993，Ann.NYAcadSci.696，47-53；Zenkeetal.，1993，AnnNYAcadSci.23；685：330-5，以上文獻通過引用并入全文)。丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒的一種，呈球形，直徑小(55-65納米)，是被囊膜包繞的單股正鏈病毒。丙肝病毒有高復制率和不同尋常的高突變率。大約80％被丙肝病毒感染的人群會發展成為慢性，持續性的感染。超過四百萬的美國人被丙肝病毒感染過，全球估計超過二億人被丙肝病毒長期感染。美國每年估計約有3.5萬個新的丙型肝炎病例發生。在所有的慢性肝病中，大約50％是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到約30％，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到約30％。聚乙二醇干擾素(pegIFN)和病毒唑(利巴韋林，ribavirin)的聯合用藥是治療慢性丙型肝炎的標準療法，但是對于丙肝病毒感染的治愈率較低。最近，美國食品藥品管理局(FDA)批準了福泰制藥(VertexPharmaceuticals)的Incivek(telaprevir)和默克制藥公司(Merck)的Victrelis(boceprevir)作為現在治療丙型肝炎的干擾素和病毒唑聯合用藥的附加療法。這兩種新藥都是丙肝病毒蛋白酶抑制劑，它們作用于病毒以阻止病毒的復制。但是，由于丙肝病毒突變率快，在很短的時間里，就對新藥產生抗藥性。因此，仍然需要尋找能有效治療丙肝病毒感染的方法。乙型肝炎病毒(HBV)是一種直徑約42納米，部分環狀雙股DNA病毒，由一個27納米的核心蛋白(乙型肝炎病毒核心抗原，HBcAg)，外包脂蛋白(乙型肝炎表面抗原，HBcAg)組成。世界上大約四分之一的人口，超過20億人曾經感染過乙肝病毒。其中包括3.5億本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.08.12 US 61/372,9301.具有下面分子式(II)的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中的符號具有以下含義，并且，對于每一種情況下，均獨立地選自下面各組基團：R1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；R2是乙基，1-羥基乙基，異丙基或正丙基；W是氧，或硫；其中R3是-(CH2)3NRARB；并且RA和RB每次出現時，獨立地是(C2-C4)烷基；或RA和RB，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環，該雜環任選含有選自氮，氧和硫的另一雜原子，任選地被一至四個基團取代，這些基團相同或不同，并選自(C1-C6)烷基；并且其中R5在每次出現時，選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、新戊基，和其中Ra為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。2.權利要求1中的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。3.權利要求1或2中的化合物，其中R1是正丁基。4.權利要求1或2中的化合物，其中R1是(反)-丁烯二基。5.權利要求1至4中任一項的化合物，其中R2是乙基。6.權利要求1至5中任一項的化合物，其中W是氧。7.權利要求1至5中任一項的化合物，其中W是硫。8.權利要求1至7中任一項的化合物，其中RA和RB每次出現時，獨立地是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。9.權利要求1至7中任一項的一種化合物，其中RA和RB，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環，該雜環任選選自氮，氧和硫的另一雜原子，任選地被一至四個基團取代，這些基團相同或不同，并選自(C1-C6)烷基。10.權利要求1至8中任一項的化合物，其中R3是3-二烷基胺基丙基，其中所述的烷基是(C2-C4)烷基。11.權利要求1至8和10中任一項的化合物，其中R3是12.權利要求1至7和9中任一項的化合物，其中R3是：其中n是3。13.權利要求1和3至12中的任何一種化合物，其中R5是或其中Ra為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。14.權利要求1中的化合物：其中，R5是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基或新戊基。15.權利要求1中的化合物：其中...
【專利技術屬性】
技術研發人員：蘇壯，龍正宇，黃震年，楊遂周，
申請(專利權)人：美國科技環球有限公司，
類型：
國別省市：
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