一種手性固定相拆分萘普生的方法技術

本發明專利技術公開了一種手性固定相拆分萘普生的方法。本發明專利技術涉及生物醫藥領域，描述了纖維素三肉桂酸酯的合成，并將其涂敷于小孔硅膠上制得手性固定相用于萘普生的拆分，通過優化流動相及溫度，使得萘普生異構體得到拆分。

【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術公開了。本專利技術涉及生物醫藥領域，描述了纖維素三肉桂酸酯的合成，并將其涂敷于小孔硅膠上制得手性固定相用于萘普生的拆分，通過優化流動相及溫度，使得萘普生異構體得到拆分。【專利說明】
本專利技術涉及生物醫藥領域，尤其涉及的是。
技術介紹
手性是自然界的一個基本特征。作為生命活動重要基礎的生物大分子如蛋白質、多糖和核酸等都具有手性特征。而手性對映體藥物的藥理作用是通過與生物體內大分子之間的嚴格手性匹配與分子識別而實現的。在許多情況下，化合物的一對對映體在生物體內的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等均存在顯著的差異。因此手性藥物的分離及分析檢測，對研究手性藥物的體內藥動學過程，確定藥動學參數，藥理和毒理作用機制，以及手性藥物質量控制等都具有重要意義。消旋體藥物的“手性轉換”也成為當前醫藥行業的一個重要趨勢。萘普生(Naproxen)，即2-?-甲氧基_2_萘基)丙酸，是重要的芳基烷酸類非甾體抗炎藥，臨床上廣泛用于治療類風濕性關節炎、風濕性脊椎炎及產后、術后止痛等。萘普生存在一對光學活性異構體即(S)_(+)_萘普生和(R)-(-)-萘普生，其中(S)_(+)_萘普生藥效為(R)-(-)_萘普生的28倍。采用單一對映異構體用藥可確保療效，減少胃部刺激，保證用藥安全。故萘普生的手性拆分顯得十分重要。萘普生拆分的方法有:(I)采用手性胺如(_)-a-苯乙胺、葡辛胺等通過結晶法選擇性拆分，選擇性結晶后對拆分劑進行回收，產品反復精制得到對映純萘普生。但該方法需要較昂貴的拆分劑，且結晶拆分后需對拆分劑進行回收，產品需反復精制。(2)酶促萘普生酯的選擇性水解:萘普生先衍生為酯，然后在酶的催化作用下，其中一種構型優先水解，另一構型沒有水解，從而達到分離的目的。但該方法需要用到酶，反應條件有一定的限制，且不容易放大。(3)液相色譜手性拆分:目前人們開發的拆分萘普生的手性固定相有:環糊精及其衍生物手性固定相、多糖衍生物手性固定相(主要是纖維素或淀粉的異氰酸酯衍生物)、以及刷型手性固定相等。但這些手性固定相較昂貴，故限制了其應用。`因此，現有技術存在缺陷，需要改進。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供了。本專利技術的技術方案如下:，其步驟如下:(I)稱取干燥的微晶纖維素于三頸燒瓶中，加入新蒸吡啶，室溫氮氣保護下，將肉桂酰氯快速加入上述攪拌中的混合溶液中；(2) 120°C下加熱回流混合物；(3)反應液冷卻后倒入冰水混合物中攪拌，過濾，水洗至溶液無色，乙醇充分洗滌，烘干得土黃色粗產品；(4) 土黃色粗產品經四氫呋喃溶解、乙醇沉淀析出兩次精制得纖維素三肉桂酸酷；(5)將纖維素三肉桂酸酯溶于四氫呋喃中，攪拌使其完全溶解；(6)將活化過的小孔硅膠載體加入步驟(5)的溶液中，旋轉蒸發儀緩慢蒸出四氫呋喃；(7)待四氫呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇混合溶液，攪拌后旋轉蒸發儀蒸掉溶劑，使纖維素三肉桂酸酯均勻涂覆于載體表面，真空干燥得手性固定相；(8)所得手性固定相以體積比為70/30的正己烷/異丙醇為勻漿液，體積比為60/40的正己烷/異丙醇為頂替液裝柱制得手性色譜柱；(9)以正己烷/乙醇/醋酸作為流動相拆分萘普生。所述的方法，步驟(1)中，微晶纖維素與肉桂酰氯的摩爾比為:1:3_5。所述的方法,小孔硅膠的孔徑為9nm-30nm。所述的方法，步驟(7)中，正己烷/乙醇的體積比為90:10。所述的方法，步驟(9)中， 流動相中醋酸的體積百分比為0.1-0.5%,乙醇的體積百分比為5-20%。本專利技術方法簡便、成本較低，使得該法不僅可用于萘普生的分離分析，也可用于其制備性分離。【專利附圖】【附圖說明】圖1為纖維素三肉桂酸酯的合成示意圖。圖2為萘普生在小孔硅膠涂敷纖維素酯上拆分的典型色譜圖。【具體實施方式】以下結合具體實施例，對本專利技術進行詳細說明。圖1為纖維素三肉桂酸酯的合成示意圖，由圖1可以看出，纖維素上的羥基和肉桂酰氯上的酰氯基團在吡啶堿的作用下可脫去HCl而生成酯，從而制得纖維素肉桂酸酯。實施例稱取5g干燥的微晶纖維素于三頸燒瓶中，加入75mL新蒸吡啶，室溫氮氣保護下，將15mL的肉桂酰氯快速加入上述攪拌中的混合溶液中，120°C下加熱回流混合物40h。反應液冷卻后倒入250mL冰水混合物中攪拌，過濾，水洗至溶液無色。乙醇充分洗滌，烘干得土黃色粗產品。土黃色粗產品經30mL四氫呋喃溶解、300mL乙醇沉淀析出兩次精制得纖維素三肉桂酸酯。稱取0.Sg纖維素三肉桂酸酯溶于20mL四氫呋喃中，攪拌使其完全溶解。稱取活化過的孔徑為9nm的小孔硅膠載體4.0g加入該溶液中，旋轉蒸發儀緩慢蒸出四氫呋喃，待大部分四氫呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇(90/10，v/v)混合溶液150mL，攪拌后旋轉蒸發儀蒸掉溶劑，使纖維素三肉桂酸酯均勻涂覆于載體表面，60°C真空干燥12h得手性固定相。所得手性固定相4.0g以70/30 (v/v)的正己烷/異丙醇25mL為勻漿液，60/40(v/v)的正己烷/異丙醇150mL為頂替液在40MPa壓力下裝柱制得手性色譜柱。以體積比為93.5:6:0.5的正己烷/乙醇/醋酸作為流動相拆分萘普生，柱溫為25°C，流速為1.0mL/mirio分尚因子可達1.61,分尚度聞達7.16。圖2為拆分的萘普生色譜圖，從圖中可以看出R-萘普生出峰在前。應當理解的是，對本領域普通技術人員來說，可以根據上述說明加以改進或變換，而所有這些改進和 變換都應屬于本專利技術所附權利要求的保護范圍。【權利要求】1.，其特征是，步驟如下: (1)稱取干燥的微晶纖維素于三頸燒瓶中，加入新蒸吡啶，室溫氮氣保護下，將肉桂酰氯快速加入上述攪拌中的混合溶液中； (2)120°C下加熱回流混合物； (3)反應液冷卻后倒入冰水混合物中攪拌，過濾，水洗至溶液無色，乙醇充分洗滌，烘干得土黃色粗產品；(4)土黃色粗產品經四氫呋喃溶解、乙醇沉淀析出兩次精制得纖維素三肉桂酸酯； (5)將纖維素三肉桂酸酯溶于四氫呋喃中，攪拌使其完全溶解； (6)將活化過的小孔硅膠載 體加入步驟(5)的溶液中，旋轉蒸發儀緩慢蒸出四氫呋喃； (7)待四氫呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇混合溶液，攪拌后旋轉蒸發儀蒸掉溶劑，使纖維素三肉桂酸酯均勻涂覆于載體表面，真空干燥得手性固定相； (8)所得手性固定相以體積比為70/30的正己烷/異丙醇為勻漿液，體積比為60/40的正己烷/異丙醇為頂替液裝柱制得手性色譜柱； (9)以正己烷/乙醇/醋酸作為流動相拆分萘普生。2.根據權利要求1所述的方法，其特征是，步驟(1)中，微晶纖維素與肉桂酰氯的摩爾比為:1:3-5。3.根據權利要求1所述的方法，其特征是，小孔硅膠的孔徑為9nm-30nm。4.根據權利要求1所述的方法，其特征是，步驟(7)中，正己烷/乙醇的體積比為90:10。5.根據權利要求1所述的方法，其特征是，步驟(9)中，流動相中醋酸的體積百分比為0.1-0.5%，乙醇的體積百分比為5-20%。【文檔編號】B01J20/29GK103739481SQ201310754293【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月31日 優先權日:2013年12月31日 【專利技術者】姚碧霞, 翁本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種手性固定相拆分萘普生的方法，其特征是，步驟如下：（1）稱取干燥的微晶纖維素于三頸燒瓶中，加入新蒸吡啶，室溫氮氣保護下，將肉桂酰氯快速加入上述攪拌中的混合溶液中；（2）120℃下加熱回流混合物；（3）反應液冷卻后倒入冰水混合物中攪拌，過濾，水洗至溶液無色，乙醇充分洗滌，烘干得土黃色粗產品；（4）土黃色粗產品經四氫呋喃溶解、乙醇沉淀析出兩次精制得纖維素三肉桂酸酯；（5）將纖維素三肉桂酸酯溶于四氫呋喃中，攪拌使其完全溶解；（6）將活化過的小孔硅膠載體加入步驟（5）的溶液中，旋轉蒸發儀緩慢蒸出四氫呋喃；（7）待四氫呋喃蒸出后，加入正己烷/乙醇混合溶液，攪拌后旋轉蒸發儀蒸掉溶劑，使纖維素三肉桂酸酯均勻涂覆于載體表面，真空干燥得手性固定相；（8）所得手性固定相以體積比為70/30的正己烷/異丙醇為勻漿液，體積比為60/40的正己烷/異丙醇為頂替液裝柱制得手性色譜柱；（9）以正己烷/乙醇/醋酸作為流動相拆分萘普生。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：姚碧霞，翁文，劉國慶，
申請(專利權)人：閩南師范大學，姚碧霞，
類型：發明
國別省市：