一種拆分手性藥物的方法技術

本發明專利技術公開了一種用泡沫分餾技術萃取拆分手性藥物的方法，其是選取氧氟沙星外消旋體為拆分研究對象，在室溫下，將一定量氧氟沙星外消旋體與一種易溶于水的陰離子表面活性劑溶于一定體積的二次蒸餾水中，一定量D或L-酒石酸衍生物及2-乙基己基磷酸溶于一定體積有機溶劑中，使用磷酸鹽緩沖溶液調節水相pH，將有機相和水相混合后加入至泡沫分餾裝置樣品池中，向其內通入空氣鼓泡，調整空氣流速，形成穩定的泡沫層，回流一定時間后，收集餾出物，靜置、破泡后取下層清液采用高效液相色譜檢測。通過分析，氧氟沙星分離因子可達到5.58，對映體過量值(e.e.％)可達到60.08％。泡沫分餾拆分具有選擇性好、操作簡單、可連續、可在冷態下運行等特點，其拆分過程中手性選擇劑性能穩定。該方法為手性拆分技術的發展開辟了新的途徑。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于手性藥物化學分離
，具體是涉及應用泡沫分餾法在兩相中萃 取拆分手性藥物的方法。
技術介紹
在醫藥領域，隨著藥物手性和藥效關系的深入研究，人們越來越認識到手性藥物 的臨床意義含手性因素的藥物對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著差 異，多數情況下只有一種藥物對映體有顯著的藥理活性，而另一種對映體活性較低、或沒有 活性、或活性相反甚至導致毒副作用。1992年美國食品與藥物監管局(FDA)的藥物評價與 研發中心(CDER)公布了光學活性藥物的發展綱要，要求在新藥的使用說明中必須明確量 化每一種對映異構體的藥效和毒理作用，并且當兩種異構體有明顯的藥效和毒理作用差異 時，必須以光學純的藥品形式上市。這項決定大大促進了手性藥物的研制和開發，研究、發 展低成本、高效率的手性藥物分離新技術成為眾多研究者努力的方向。通常單一對映體手性藥物可通過三種方法獲得手性源合成法、不對稱合成法和 外消旋體拆分法。目前，針對手性藥物的拆分，已開發了分步結晶法、微生物方法、動力學酶 拆分技術、高效液相色譜法和毛細管電泳技術等。然而這些常規拆分方法都為間歇過程，處 理量小，且難以實現工業放大。近年來，為了達到大規模工業化生產的要求，人們將注意力 集中在實現對映體的連續分離技術上。采用手性拆分法拆分外消旋手性異構體，是當前分離手性對映體物質的主要方 法。最新發展起來的手性溶劑萃取技術由于具有提取分離效率高、生產能力大、分離效果 好、回收率高以及試劑耗量少、設備簡單、生產過程易于實現自動化與連續化等優點而受到 眾多研究者的高度重視。手性溶劑萃取對于各種外消旋體的拆分，分離體系的選擇有一定 的規律可循，并且適用范圍也大大擴寬。隨著科學技術的不斷發展，美國Missouri-Rolla大學的D. W. Armstrong等 率先研究了泡沫分溜與 手性分離技術的耦合，在該項研究中他們發現，烷基化的氨基酸、環糊精衍生物、部分抗生 素、洋地黃皂苷和手性分子印跡聚合物等都可以作為泡沫分餾的手性捕收劑，同時又是起 泡劑，與藥物外消旋體分子之間可通過分子間的作用力進行手性拆分。室溫條件下，單級手 性分離的對映體過量值(ee，% ) 一般為(4-30)，通過優化操作條件，對映體過量值能得 到顯著提高。如泡沫分餾柱長度為25cm，手性捕收劑為7- (2，3，6-三氧-甲基)-β -環糊 精，對N-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨酸手性拆分，將分餾柱和樣品池的溫度從23°C降低為4°C 時，對映體過量值從18增加為64。進而將分餾柱長度從25cm增加為40cm，對映體過量值 從64增加為76。與手性溶劑萃取和液膜手性分離方法相比，分離效率明顯提高，操作卻更 為簡單，并可連續運行。Zhaoliang Wu 等將泡 沫分餾技術與溶劑萃取技術聯用，對L-賴氨酸進行富集回收，得到富集率和回收率分別為13.和79. 57%，有效地證明了聯用技術的可行性。本研究選取氧氟沙星外消旋體作為拆分研究對象，氧氟沙星手性拆分報道最多的 方法有毛細管電泳法以及手性色譜分離法，但是這些方法僅僅適用于分析和實驗室規模的 制備。氧氟沙星是臨床上較常用的抗菌藥物，具有第三代喹諾酮類抗菌活性，同時還具有口 服吸收完全及組織分布廣、血濃度高半衰期長、生物利用度高并以原形隨尿排出等優點。左 氧氟沙星(Levofloxacin)是氧氟沙星的手性異構體(左旋體)。藥理學實驗證明左氧氟沙 星比氧氟沙星具有更多的優點抗菌活性為氧氟沙星的2倍；水溶性是氧氟沙星的8倍，更 易制成針劑；毒副作用在喹諾酮類己上市的藥物中最小。到目前為止，采用泡沫分餾技術聯 合溶劑萃取技術拆分氧氟沙星對映體的方法未見文獻報道。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種生產成本低、后處理容易、設備投資少，適合工業化生產 的氧氟沙星外消旋體的拆分方法。，是在室溫下，將手性藥物的外消旋體與易溶于水的陰 離子表面活性劑溶于二次蒸餾水中，調節水相pH2-9，再將D或L-酒石酸衍生物及2-乙 基己基磷酸溶于有機溶劑中，將有機相和水相混合后加入至泡沫分餾裝置樣品池中，向樣 品池內通入空氣鼓泡，調整空氣流速，形成穩定的泡沫層，回流一定時間后，收集餾出物，靜 置、破泡后取下層清液采用高效液相色譜檢測。所述的手性藥物為氧氟沙星，其在水相中濃度為0. 13-1. 67mg/mL。所述的陰離子型表面活性劑包括SDS，SDBS，SLS或SAS60，其在水相中的濃度范圍 為 0.250-0. 800mg/mL。所述的水相pH控制用磷酸鹽緩沖溶液調節。所述的D或L-酒石酸衍生物的結構式如下權利要求1.，其特征在于，在室溫下，將手性藥物的外消旋體與易溶于 水的陰離子表面活性劑溶于二次蒸餾水中，調節水相PH2-9，再將D或L-酒石酸衍生物及 2-乙基己基磷酸溶于有機溶劑中，將有機相和水相混合后加入至泡沫分餾裝置樣品池中， 向樣品池內通入空氣鼓泡，調整空氣流速，形成穩定的泡沫層，回流一定時間后，收集餾出 物，靜置、破泡后取下層清液采用高效液相色譜檢測。2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性藥物為氧氟沙星，其在水相中 濃度為 0. 13-1. 67mg/mL。3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的陰離子型表面活性劑包括SDS， SDBS, SLS或SAS60，其在水相中的濃度范圍為0. 250-0. 800mg/mL。4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的水相PH控制用磷酸鹽緩沖溶液調節。5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的D或L-酒石酸衍生物的結構式如下6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的D或L-酒石酸衍生物在有機相中 濃度范圍為0. 03-0. 15g/mL，所述的有機溶劑為正辛醇，煤油或正戊烷。7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有機相中有機溶劑與2-乙基己基 磷酸體積比范圍為1.5 1-4 1。8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有機相與水相體積比范圍為 1:6-1:1。9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的回流時間為l_6h。全文摘要本專利技術公開了一種用泡沫分餾技術萃取拆分手性藥物的方法，其是選取氧氟沙星外消旋體為拆分研究對象，在室溫下，將一定量氧氟沙星外消旋體與一種易溶于水的陰離子表面活性劑溶于一定體積的二次蒸餾水中，一定量D或L-酒石酸衍生物及2-乙基己基磷酸溶于一定體積有機溶劑中，使用磷酸鹽緩沖溶液調節水相pH，將有機相和水相混合后加入至泡沫分餾裝置樣品池中，向其內通入空氣鼓泡，調整空氣流速，形成穩定的泡沫層，回流一定時間后，收集餾出物，靜置、破泡后取下層清液采用高效液相色譜檢測。通過分析，氧氟沙星分離因子可達到5.58，對映體過量值(e.e.％)可達到60.08％。泡沫分餾拆分具有選擇性好、操作簡單、可連續、可在冷態下運行等特點，其拆分過程中手性選擇劑性能穩定。該方法為手性拆分技術的發展開辟了新的途徑。文檔編號C07B57/00GK102093152SQ201010552059公開日2011年6月15日 申請日期2010年11月19日 優先權日2010年11月19日專利技術者李琳, 楊玲, 焦飛鵬, 田玲星, 蔣新宇, 陳曉青 申請人:中南本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種拆分手性藥物的方法，其特征在于，在室溫下，將手性藥物的外消旋體與易溶于水的陰離子表面活性劑溶于二次蒸餾水中，調節水相ｐＨ２－９，再將Ｄ或Ｌ－酒石酸衍生物及２－乙基己基磷酸溶于有機溶劑中，將有機相和水相混合后加入至泡沫分餾裝置樣品池中，向樣品池內通入空氣鼓泡，調整空氣流速，形成穩定的泡沫層，回流一定時間后，收集餾出物，靜置、破泡后取下層清液采用高效液相色譜檢測。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳曉青，焦飛鵬，李琳，蔣新宇，田玲星，楊玲，
申請(專利權)人：中南大學，
類型：發明
國別省市：43