一種抗病毒藥物中間體的拆分方法技術

本發(fā)明專利技術涉及一種抗病毒藥物中間體的拆分方法，尤其涉及一種(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法。本發(fā)明專利技術以式Ⅱ化合物為拆分劑，，其中，R和R’中一個為氫，另一個為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基或芐基；或R和R’相同或不同的為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基。優(yōu)選地，R和R’中其中一個為氫，另一個為甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、苯基、芐基或苯乙基。優(yōu)選地，R和R’相同或不同的為甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、苯基、芐基或苯乙基。從(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。該方法選擇了合適的拆分劑，能得到高DE值的異構體。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種抗病毒藥物中間體的拆分方法，尤其涉及一種(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法。
技術介紹
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸是抗病毒藥物的中間體。其結構式如下：。WO2012068234A2（申請人：Gilead?Sciences,?INC，公開日：2012-5-24）實施例LO，實施例LR-1，實施例NJ，實施例NK，實施例OF，實施例QK中，(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸作為中間體分別制備得到了如下結構的抗病毒藥物：，，，，，。WO2013075029（申請人：Gilead?Sciences,?INC，公開日：2013-5-23）實施例LR-1，實施例NJ，實施例NK和實施例OF中，(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸作為中間體分別制備得到了如下結構的抗病毒藥物：，，?。鑒于(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸為抗病毒藥物的重要中間體，而一般與其非對映異構體共存，純度不高，所以有必要開發(fā)一種從(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到該中間體的方法。
技術實現思路
本專利技術提供了一種從(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的方法，該方法選擇了合適的拆分劑，能得到高DE值的異構體。本專利技術采用的技術方案為：以式Ⅱ化合物為拆分劑，從(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。式Ⅱ化合物的結構式如下：，其中，R和R’中一個為氫，另一個為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基；或R和R’相同或不同的為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基。優(yōu)選地，R和R’中其中一個為氫，另一個為甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、苯基、芐基或苯乙基。優(yōu)選地，R和R’相同或不同的為甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、苯基、芐基或苯乙基。更優(yōu)選地，拆分劑的具體結構為：，，，。化學名分別為二環(huán)己胺，苯乙胺，甲基苯基胺，二異丙胺。拆分劑還可以為L-苯乙胺。一種(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法，反應步驟如下：。該方法使用(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸為原料，以式Ⅱ化合物為拆分劑，在有機溶劑存在的條件下反應，得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸和拆分劑的鹽，即拆分鹽。然后用堿和酸依次游離得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。為了提高拆分效果和拆分純度，可以將所述拆分鹽經過精制后，再用堿和酸依次進行游離。較佳地，所述拆分劑與所述原料的質量比為0.5~1.1，較佳地，所述反應溫度為20~60℃，較佳地，所述有機溶劑為醚類溶劑，如甲基叔丁基醚，較佳地，所述堿為無機堿，優(yōu)選氫氧化鈉。所述酸為無機酸，優(yōu)選鹽酸。上述?(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的制備路線為：。具體為在堿性條件下，(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(羥基甲基)-吡咯烷-2-羧酸與碘化鉀反應制備。所述堿可以為無機堿，如氫氧化鈉。本專利技術提供的從(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到異構體的拆分方法，選擇了合適的拆分劑，能得到高純度的(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。具體實施方式為了進一步理解本專利技術，下面結合實施例對本專利技術提供的一種抗病毒藥物中間體的制備方法進行詳細說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一步詳細說明本專利技術的特征，而不是對本專利技術范圍或本專利技術權利要求范圍的限制。實施例1：在潔凈的500ml的四口燒瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸15.2g?(de%=65%)，120?ml甲基叔丁基醚，9.0?g二環(huán)己胺，加熱至60℃。析出固體后繼續(xù)保溫3小時，緩慢降溫至20℃，攪拌過夜。過濾，用30?ml?甲基叔丁基醚洗滌，干燥得16?g類白色固體，收率=62%,?de%=94%。實施例2：在潔凈的500ml的四口燒瓶中，加入(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸二環(huán)己胺鹽16?g，?75?ml?水，75?ml甲基叔丁基醚,?加入氫氧化鈉溶液調pH值，相分離。往水相加入甲基叔丁基醚，控制溫度小于25℃，用鹽酸溶液調節(jié)pH值，相分離，水相用甲基叔丁基醚再萃取一次。合并有機相用飽和氯化鈉水溶液洗一次。收集有機層，無水硫酸鈉干燥有機層。過濾，減壓旋干溶劑，加入己烷和二氯甲烷，加熱至60℃溶解至清液。冷卻至有固體析出，降溫、過濾，己烷洗滌，干燥得到9.0?g白色固體。收率=96%，de%=96%。實施例3：在潔凈的500ml的四口燒瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸7.8g?(de%=65%)，60?ml甲基叔丁基醚，3.1?g?L-苯乙胺，加熱至60℃。析出固體后繼續(xù)保溫3小時，緩慢降溫至20℃，攪拌過夜。過濾，用15?ml?甲基叔丁基醚洗滌，干燥得7.5?g類白色固體，收率=65%,?de%=85%。實施例4：在潔凈的500ml的四口燒瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸7.8g?(de%=65%)，60?ml甲基叔丁基醚，2.6?g?二異丙胺，加熱至60℃。析出固體后繼續(xù)保溫3小時，緩慢降溫至20℃，攪拌過夜。過濾，用15?ml?甲基叔丁基醚洗滌，干燥得6.5?g類白色固體，收率=60%,?de%=90%。實施例5：在潔凈的500ml的四口燒瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸7.8g?(de%=65%)，60?ml甲基叔丁基醚，2.7?g甲基苯基胺，加熱至60℃。析出固體后繼續(xù)保溫3小時，緩慢降溫至20℃，攪拌過夜。過濾，用15?ml?甲基叔丁基醚洗滌，干燥得6.8?g類白色固體，收率=62%,?de%=92%。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種(2S)?1?(叔丁氧羰基)?4?(甲氧基甲基)?吡咯烷?2?羧酸的拆分方法，其特征在于，使用的拆分試劑如式Ⅱ所示：，其中，R和R’中一個為氫，另一個為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基；或R和R’相同或不同的為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基。

【技術特征摘要】
1.一種(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法，
其特征在于，使用的拆分試劑如式Ⅱ所示：
，
其中，R和R’中一個為氫，另一個為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基；或R和R’相同或不同的為C1~C8的直鏈烷基或C3~C8的環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基。
2.根據權利要求1所述的拆分方法，其特征在...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：陳榮民，劉新科，車大慶，李原強，
申請(專利權)人：浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33