本發明專利技術公開了用于治療和預防正痘病毒感染和相關疾病的化合物、組合物和方法，具體地描述了使用二環、三環和四環的酰基酰肼衍生物和類似物以及包含其的藥物組合物用于治療或預防病毒感染和與其有關的疾病、特別是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相關疾病的方法。
【技術實現步驟摘要】
【專利說明】用于治療和預防正痘病毒感染和相關疾病的化合物、組合 物和方法 本申請為國際申請PCT/US2007/009751于2009年12月16日進入中國國家階段、 申請號為200780053386. 0、專利技術名稱為"用于治療和預防正痘病毒感染和相關疾病的化合 物、組合物和方法"的分案申請。 本申請是2006年4月5日提交的美國申請No. 10/561，153的部分繼續申請，該申 請要求了 2004年6月18日提交的國際專利申請No.PCT/2004/112718的優先權，該國際專 利申請要求了 2003年6月20日提交的美國臨時申請No. 60/480, 182的優先權。所有的優 先權申請都以其全文并入本文作為參考用于所有的目的。
本文描述了二環、三環和四環酰基酰肼衍生物和類似物，以及包含其的組合物，用 于治療或預防病毒感染和與其有關的疾病，特別是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相關 疾病。
技術介紹
正痘屬（正痘病毒（Orthopoxviridae))是痘病毒（Poxviridae)科和脊椎動物痘 病毒（Chordopoxivirinae)亞科的成員。該屬由許多在人群和動物群中引起重大疾病的病 毒組成。在正痘屬中的病毒包括牛痘（cowpox)、猴痘、牛痘（vaccinia)和天花（痘癥），它 們都可以感染人。 痘癥（天花）病毒具有特別的重要性。近來對使用天花病毒作為生物武器的擔憂 強調了開發針對正痘病毒的小分子療法的必要性。天花病毒具有高度的傳染性并且在人類 中引起嚴重的疾病，導致高死亡率（Henderson等人，（1999)JAMA. 281:2127-2137)。另外， 有使用天花病毒作為生物武器的先例。在法國人和印第安人的戰爭期間（1754-1765)，為了 引發流行病，英國士兵向美洲印地安人分發痘癥患者用過的毯子（Stern，E.W.和Stern，A. E. 1945.TheeffectofsmallpoxonthedestinyoftheAmerindian.Boston) 〇 所弓I起 的疾病爆發導致在一些印第安部落中的死亡率為50% (Stem，E.W.和Stern，A.E.)。近年 來，蘇維埃政府發動一項計劃，生產氣霧化懸浮劑中強毒武器化形式的天花（Henderson，同 上）。更令人擔憂的是，觀測到已被開發出的重組形式的痘病毒在被接種的動物中具有引發 疾病的潛力（Jackson等人，（2001)J.Virol. ,75:1205-1210) 〇 天花疫苗計劃在1972年終止；因此，許多個體不再對痘癥感染免疫。即使接種過 的個體也不再受到完全的保護，特別是針對病毒的強毒株或重組株（Downie和McCarthy. (1958)JHyg. 56:479-487Jackson，同上）。因此，如果將天花病毒再次有意地或意外地引 入到人群中，死亡率將是高的。 天花病毒天然通過氣霧化小滴傳播到呼吸粘膜，在那里的淋巴組織中復制，產生 持續1-3天的無癥狀感染。病毒通過淋巴被散播到皮膚，在那里的小皮膚血管中進行復制， 并隨后感染和使相鄰的表皮細胞發生溶胞，產生皮膚病灶（Moss，B. (1990)Poxviridaeand TheirReplication, 2079-2111。在B.N.Fields和D.M.Knipe(編著），FieldsVirology中，RavenPress,Ltd.,NewYork)。兩種疾病形式與天花病毒感染有關：重型天花，最常見的疾 病形式，其導致30%的死亡率，和輕型天花，其流行性較低，并且很少導致死亡（〈1%)。死 亡率是彌漫性血管內凝血、低血壓和心血管虛脫的結果，其在罕見的出血型天花中可被凝 血缺陷加重（Moss，同上）。 近年來猴痘病毒的爆發加強了對開發針對正痘屬中靶病毒的小分子療法的需要。 猴痘在美國的出現代表了新興的感染。猴痘和天花在人類引起類似的疾病，然而猴痘的死 亡率較低（1% )。 接種是目前用于預防正痘病毒疾病、特別是天花疾病的手段。使用牛痘病毒減毒 株開發了天花疫苗，其局部復制并在大于95%的接種個體中提供了針對天花病毒的保護性 免疫（Modlin(2001)MMWR(MorbMortWkIyRep)50:l-25)。與接種有關的不良事件頻繁發 生（1:5000)，并且包括全身性牛痘和牛痘從接種部位發生不經意的轉移。更嚴重的并發癥 諸如腦炎的發生比率為1:300, 000,其通常是致命的（Modlin，同上）。不良事件的風險在免 疫受損個體中甚至更顯著（Engler等人，（2002)JAllergyClinImmunol. 110:357-365) 〇 因此，接種對于罹患AIDS或過敏性皮膚病的人而言是禁忌的（Engler等人）。盡管保護性 免疫持續多年，但是牛痘接種的抗體響應在接種后10到15年顯著降低（Downie，同上）。另 外，接種對重組形式的正痘病毒可能沒有保護性。最近的研宄表明，表達IL-4的重組形式 鼠痘病毒導致接種小鼠死亡（Jackson，同上）。鑒于該副作用與接種、免疫受損個體的禁忌 癥和不能抵御重組病毒株有關，需要更好的預防法和/或新的療法治療痘癥病毒感染。 已使用牛痘病毒免疫球蛋白（VIG)治療接種后的并發癥。VIG是從接受牛痘病毒 疫苗的個體中得到的血漿免疫球蛋白級分的等滲無菌溶液。其用于治療牛痘性濕瘆和一些 形式的進行性牛痘。因為該產品可用量有限并且難以獲得，因此其不能用于大規模天花爆 發事件的治療（Modlin，同上）。 西多福韋（)是被批準 用于治療AIDS患者的CMV視網膜炎的核苷類似物。西多福韋已顯示出具有對抗許多包含 DNA的病毒的體外活性，包括腺病毒、皰瘆病毒、嗜肝DNA病毒、多瘤病毒、乳頭狀瘤病毒和 正痘病毒（Branson等人，（1990)Adv.Exp.Med.Biol. 278:277-83;DeClercq等人，（1987) AntiviralRes. 8:261-272;deOliveira等人，（1996)AntiviralRes. 31:165-172;Snoeck 等人，（2001)ClinInfect.Dis. 33:597-602)。西多福韋還被發現抑制真正的天花病毒復制 (Smee等人，（2002)Antimicrob.AgentsChemother. 46:1329-1335) 〇 然而，西多福韋給藥涉及許多問題。西多福韋的生物利用度差，并且必需靜脈給藥 (Laezari等人，（1997)Ann.Intern.Med126:257-263)。另外，西多福韋在靜脈給藥時產生 劑量限制性腎毒性（Lalezari等人）。另外，已經注意到多種病毒具有西多福韋耐藥性。西 多福韋耐藥性牛痘、猴痘、牛痘和駱駝痘病毒變種已在實驗室中通過在藥物存在件下進行 反復傳代而被分離出來（Smee，同上）。西多福韋耐藥性代表了這一化合物用于治療正痘病 毒復制的嚴重限制。因此，生物利用度差、需要靜脈給藥和耐藥性病毒的流行，都強調了對 開發用于治療正痘病毒感染的另外的和可供選擇的療法的需要。 除了病毒聚合酶抑制劑諸如西多福韋之外，還已經報道了許多其它的化合物 抑制正痘病毒復制（DeCle本文檔來自技高網...
【技術保護點】
治療有效量的下式化合物或其藥學可接受的鹽用于制備在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治療或預防所述感染的藥物的應用：其中：R1和R2代表獨立地選自氫和烷基的基團；R3和R4代表獨立地選自氫和烷基的基團；或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成選自以下的環狀結構：其中R7，R8，R9，R10，R11和R12代表獨立地選自氫和烷基的基團；R5代表選自氫和烷基的基團；R6代表選自以下的基團：直鏈或支鏈的烷基，環烷基，環烷基烷基，烯基，炔基，環烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異惡唑基、異噻唑基、1,2,3?惡二唑基、1,2,3?三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基，其中雜芳基選自吡啶和噻吩；M選自：其中R13，R14，R15和R16獨立地選自氫和烷基；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一個或多個獨立地選自以下的基團：直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巰基；所述雜芳基的取代基和所述雜芳基烷基的取代基是一個或多個獨立地選自以下的基團：直鏈或支鏈的烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亞硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巰基。...
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：羅伯特·喬丹，托阿斯·R·貝雷，蘇珊·R·里皮，戴冬成，
申請(專利權)人：西佳技術公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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