本發明專利技術公開了一種烷氧基嘧啶拼接3?吡咯螺環氧化吲哚衍生物，本發明專利技術以各種取代的烷氧基嘧啶拼接3?烯鍵氧化吲哚衍生物與肌氨酸，多聚甲醛，在有機溶劑中回流，進行1,3?偶極子3+2環加成反應，獲得烷氧基嘧啶拼接3?吡咯螺環氧化吲哚衍生物，該類骨架包含潛在的生物活性嘧啶骨架和3?吡咯螺環氧化吲哚骨架，是一類重要的醫藥中間體類似物和藥物分子類似物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值，本發明專利技術針對這些衍生物對三種腫瘤細胞株進行腫瘤生長抑制活性篩選，證明這些衍生物發現具有一定的抑制腫瘤細胞生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物化學
，尤其是一種烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物及其制備方法與應用。
技術介紹
把具有生物活性基團拼接到一個分子骨架中在有機化學和醫藥化學中是極其重要的研究領域。(1)多官能團氧化吲哚廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，其中，尤其3-吡咯螺環氧化吲哚因為具有廣泛的生物活性，吸引了許多化學工作者及醫藥化學團隊的廣泛關注，例如,天然產物螺環氧化吲哚horsfiline和elacomine具有多重生物活性；重要的是，甚至非天然產物螺環氧化吲哚III和IV已被證明完全抑制tsFT210細胞，在阻斷細胞分裂的G2/M期，是一種重要的非肽p53-MDM2結合抑制劑。p53-MDM2結合抑制劑是一種治療癌癥的新療法。(2)目前上市或即將上市的抗腫瘤或抗病毒感染的藥物相當多都是烷氧基嘧啶衍生而成。例如：齊多夫定(zidovudine,AZT)、ddC(雙脫氧胞苷)及Lamivudine(拉米夫定)等是HIV逆轉錄酶抑制劑；烷氧基嘧啶化合物V-X為藥物分子或具有廣泛的生物活性分子。鑒于3-烯鍵氧化吲哚骨架化合物和烷氧基嘧啶骨架化合物具有潛在的生物活性。因此，把烷氧基嘧啶骨架拼接到3-烯鍵氧化吲哚骨架化合物上，合成一系列新的潛在多活性官能團取代的嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值。(如附圖7所示)。
技術實現思路
本專利技術的目的是：提供一種烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物及其制備方法與應用，它是一類重要的醫藥中間體類似物和藥物分子類似物，對藥物篩選和制藥行業具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。本專利技術是這樣實現的：一種烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物，該化合物具有如下通式(Ⅰ)的結構：式中，R1為烷基或氫或苯基；R2為烷基或鹵素或H；R3為烷基；R4為鹵素或烷氧基或H；R5為鹵素或烷氧基。烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物的制備方法，由各種取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚衍生物與肌氨酸及多聚甲醛，按摩爾比為2:3:6的比例在有機溶劑中回流，進行1,3-偶極子3+2環加成反應，獲得烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物。所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物的制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六環、乙二醇二甲醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物的制備方法，其特征在于：各種取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚衍生物與肌氨酸，多聚甲醛，按摩爾比為2:3:6的比例，在有機溶劑中的反應溫度為50-100℃，反應時間為5-20小時。所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物，其特征在于：在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。本專利技術的反應原理如下：式中，R1為烷基或氫或苯基；R2為烷基或鹵素或H；R3為烷基；R4為鹵素
或烷氧基或H；R5為鹵素或烷氧基。通過采用上述技術方案，以各種取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚衍生物與肌氨酸及多聚甲醛，按特定比例在有機溶劑中回流，進行1,3-偶極子3+2環加成反應，獲得烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物，該類骨架包含多重生物活性的3-吡咯螺環氧化吲哚骨架拼接到烷氧基嘧啶骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥的篩選和制藥行業具有重要的應用價值。本專利技術操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。附圖說明附圖1及附圖2為本專利技術的實施例1的化合物3a譜圖數據；附圖3及附圖4為本專利技術的實施例1的化合物3b譜圖數據；附圖5及附圖6為本專利技術的實施例1的化合物3c譜圖數據；附圖7為本專利技術的化合物的合成應用；附圖8為本專利技術的實施例1的化合物3g,3j和3o單晶圖。具體實施方式本專利技術的實施例1：在反應管中依次加入89.1mg雙甲氧基嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚1a(0.3mmol)，53.4mg肌氨酸2(0.6mmol)和27.0mg多聚甲醛(0.9mmol)和8.0mL甲苯溶液，加熱回流反應12h，直接上樣經柱層析(洗脫劑：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1)純化得94.5mg化合物3a，白色固體，熔點：107.5-109.3℃；產率89％，>20:1dr。核磁共振和高分辨質譜測試等結果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.48(s,3H),2.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.08-3.10(m,1H),3.14-3.17(m,4H),3.69-6.70(m,1H),3.78(s,6H),4.14-4.18(m,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.79(m,1H),7.03-7.09(m,2H),8.04(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.3,42.4,44.8,53.9,58.3,59.7,66.8,102.3,107.2,121.7,124.1,127.9,131.4,143.4,154.7,168.3,168.4,180.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H22N4NaO3[M+Na]+:377.1590；Found:377.1591.化合物3b-3t的制備方法同化合物1，投料比與化合物3a相同，可得到化合物3b-3t，反應產率和dr值見表1和表2，但需強調的是本專利技術的化合物不限于表1和表2所表示的內容。表1為烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物的化學結構及其體外活性測試結果表2為烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物的化學結構及其體外活性測試結果本實施例制備化合物3b:白色固體，產率79％；18:1dr；熔點：82.9-84.6℃；核磁共振和高分辨質譜測試等結果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.93-2.95(m,3H),3.62-3.65(m,2H),3.84(s,7H),4.27-4.32(m,2H),6.76-6.79(m,1H),6.85-6.86(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),8.14(s,1H),9.30(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:29.7,42.7,43.2,54.1,57.9,58.9,109.9,122.0,124.2,128.7,130.9,141.0,155.5,168.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C18H20N4NaO3[M+Na]+:363.1433；Found:363.1430.本實施例制備化合物3c:白色固體，產率90％；>20:1dr；熔點：144.4-145.8℃。核磁共振和高分辨質譜測試等結果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.56(s,3H),2.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.11-3.19(m,1H),3.25(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,7H),4.30-4.35(m,1H)本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種烷氧基嘧啶拼接3?吡咯螺環氧化吲哚衍生物，其特征在于：該化合物具有如通式(Ⅰ)所示的結構：式中，R1為烷基或氫或苯基；R2為烷基或鹵素或H；R3為烷基；R4為鹵素或烷氧基或H；R5為鹵素或烷氧基。
【技術特征摘要】
1.一種烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物，其特征在于：該化合物具有如通式(Ⅰ)所示的結構：式中，R1為烷基或氫或苯基；R2為烷基或鹵素或H；R3為烷基；R4為鹵素或烷氧基或H；R5為鹵素或烷氧基。2.一種如權利要求1所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物的制備方法，其特征在于：各種取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚衍生物與肌氨酸及多聚甲醛，按摩爾比為2∶3∶6的比例在有機溶劑中回流，進行1,3-偶極子3+2環加成反應，獲得烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺環氧化吲哚衍生物。3.根據權利要求2所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉雄利，劉歡歡，王丹丹，楊超，陳智勇，周英，俸婷婷，余章彪，
申請(專利權)人：貴州大學，
類型：發明
國別省市：貴州;52
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