一種合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種合成4?氯?5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮的方法，包括將4?氯吡咯并嘧啶和N?溴代琥珀酰亞胺進行溴化反應(yīng)，分離純化處理得到中間產(chǎn)物；將中間產(chǎn)物和鋅粉進行反應(yīng)，分離純化處理得到4?氯?5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮。上述提供的工藝路線，其目標產(chǎn)物的合成收率高，并且工藝路線可以進行放大，原料易得且價格低，合成路線簡單，可以進行工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法。
技術(shù)介紹
4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮是治療偏頭痛藥和布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。目前合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的路線較多，但均存在工藝無法放大，路線煩瑣，合成率低等等缺陷，因此有必要提供一種新的合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，對上述缺陷進行克服。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的就是提供一種合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其目標產(chǎn)物的合成率高，并且工藝路線可以進行放大。為實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用了以下技術(shù)方案：一種合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：S1：將4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亞胺進行溴化反應(yīng)，分離純化處理得到中間產(chǎn)物；S2：將中間產(chǎn)物和鋅粉進行反應(yīng)，分離純化處理得到4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。進一步的方案為：步驟S1中：先將叔丁醇、水和THF混勻，隨后加入4-氯吡咯并嘧啶攪拌溶解并降溫，然后分批加入N-溴代琥珀酰亞胺攪拌進行溴化反應(yīng)，溴化反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物倒入冰水中，充分攪拌后過濾，過濾后的
濾餅經(jīng)清洗、烘干制得中間產(chǎn)物。步驟S2中：先將中間產(chǎn)物、THF、氯化銨飽和水溶液攪拌混勻，冰水降溫后分批加入鋅粉，控制反應(yīng)溫度小于10℃，鋅粉加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進行過濾，過濾后的濾液加入石油醚，充分攪拌后再次進行過濾且將回收的濾液進行靜置分層，靜置分層后回收有機相，將分離的有機相旋干即可得到4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。具體的操作為，步驟S1中：先將300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混勻，隨后加入250g的4-氯吡咯并嘧啶攪拌溶解并降溫，N-溴代琥珀酰亞胺加入的總量為869g；步驟S2中：先將157g的中間產(chǎn)物、600ml的THF、600ml的氯化銨飽和水溶液攪拌混勻，鋅粉加入的總量為97.7g。上述技術(shù)方案中提供的合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其目標產(chǎn)物的合成率高，并且工藝路線可以進行放大，原料易得且價格低，合成路線簡單，可以進行工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1為4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的特征圖譜。具體實施方式為了使本專利技術(shù)的目的及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合實施例對本專利技術(shù)進行具體說明。應(yīng)當理解，以下文字僅僅用以描述本專利技術(shù)的一種或幾種具體的實施方式，并不對本專利技術(shù)具體請求的保護范圍進行嚴格限定。實施例1向裝有攪拌機械的5L的四口燒瓶中加入300ml叔丁醇、120ml水、1L的THF，然后加入4-氯吡咯并嘧啶250g，攪拌呈黑色溶液，少量原料不溶，降溫至5℃，分批添加NBS，溶液變成灰白色，NBS加入總量為869g。添加過快，易沖料，溫度控制在10℃以下，溶液PH強酸性，快要添加完畢時，溶液由灰白色變成黃色溶液，同時有固體析出。添加完
畢后15℃攪拌反應(yīng)3h，HPLC 220nm無原料。然后將反應(yīng)體系倒入冰水中(相對于THF的6v，其中有20％的冰塊)，攪拌1小時后過濾。濾餅用300ml水打洗2次，每次30min，打洗后用200ml水漂洗，隨后烘干得492g黃色固體(濕品)。HPLC:254nm、60:40、中性、100％。反應(yīng)原理為：將157g中間產(chǎn)物投入3L四口瓶中，加入600ml THF和600ml氯化銨飽和水溶液，機械攪拌，攪拌下冰水降溫，待降至5℃以下，開始分批添加鋅粉，控制鋅粉加入速度，使反應(yīng)溫度維持在10℃以下，自然回至室溫，加完鋅粉繼續(xù)攪拌3小時，鋅粉加入總量為97.7g。反應(yīng)結(jié)束后將體系過濾，濾液加入1.2L石油醚，攪拌過濾，濾液分層，分離出的有機相旋干(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干)，水相用2L的乙酸乙酯萃取3次回收里面的有機物并干燥，得到產(chǎn)品：64g黃褐色固體，產(chǎn)品的圖譜如圖1所示。反應(yīng)原理為：以上所述僅是本專利技術(shù)的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出，對于本
的普通技術(shù)人員來說，在獲知本專利技術(shù)中記載內(nèi)容后，在不脫離本專利技術(shù)原理的前提下，還可以對其作出若干同等變換和替代，這些同等變換和替代也應(yīng)視為屬于本專利技術(shù)的保護范圍。本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種合成4?氯?5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮的方法，包括如下操作：S1：將4?氯吡咯并嘧啶和N?溴代琥珀酰亞胺進行溴化反應(yīng)，分離純化處理得到中間產(chǎn)物；S2：將中間產(chǎn)物和鋅粉進行反應(yīng)，分離純化處理得到4?氯?5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：S1：將4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亞胺進行溴化反應(yīng)，分離純化處理得到中間產(chǎn)物；S2：將中間產(chǎn)物和鋅粉進行反應(yīng)，分離純化處理得到4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步驟S1中：先將叔丁醇、水和THF混勻，隨后加入4-氯吡咯并嘧啶攪拌溶解并降溫，然后分批加入N-溴代琥珀酰亞胺攪拌進行溴化反應(yīng)，溴化反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物倒入冰水中，充分攪拌后過濾，過濾后的濾餅經(jīng)清洗、烘干制得中間產(chǎn)物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步驟S2中：先將中間產(chǎn)物、THF、氯化銨飽和水溶液攪拌混...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：賀鷹，魏曉延，魏巍，余利燈，
申請(專利權(quán))人：安徽賽迪生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：安徽;34