一種埃羅替尼衍生物的催化環合方法技術

本發明專利技術提供了一種埃羅替尼衍生物的催化環合方法，包括以下步驟：在反應容器中依次加入如式(I)所示的埃羅替尼衍生物、Cu(OTf)2、PhI(OAc)2、鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc，80℃攪拌反應6小時；再向反應液中加入乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得如式(II)所示的埃羅替尼衍生物的催化環合產物。本發明專利技術所制埃羅替尼衍生物的催化環合產物純度高達98％以上，收率高達96％以上，具有良好的生物活性，對胃癌、肝癌等均具有良好的抑制效果。式(I)和式(II)中，R為甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一種。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于有機合成
，具體涉及一種埃羅替尼衍生物的催化環合方法。
技術介紹
埃羅替尼為酪氨酸激酶的抑制劑，而酪氨酸激酶是治療非小細胞肺癌所用藥物的一個新靶點。埃羅替尼能夠穿過細胞膜并和細胞內的三磷酸腺苷結合，從而遏制了細胞內酪氨酸激酶自磷酸化過程的進行和信號的傳輸，它能夠選擇性地遏制與EGFR相關的酪氨酸激酶的活性，使腫瘤細胞的黏附能力得以降低，并阻礙腫瘤細胞的侵襲、增殖和轉移，阻止腫瘤細胞的生長，從而誘導腫瘤細胞走向凋亡。埃羅替尼衍生物的催化環合產物同樣具有良好的生物活性，對胃癌、肝癌等均具有良好的抑制效果，但目前埃羅替尼衍生物的催化環合方法并沒有相關報道。
技術實現思路
本專利技術提供了一種埃羅替尼衍生物的催化環合方法，具有操作簡單，反應收率高，底物范圍廣等優點。本專利技術解決技術問題所采用的技術方案為：一種埃羅替尼衍生物的催化環合方法，包括以下步驟：(1)在反應容器中依次加入如式(I)所示的埃羅替尼衍生物、催化劑Cu(OTf)2、氧化劑PhI(OAc)2、配體鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc，80℃攪拌反應6小時；(2)再向步驟(1)所得反應液中加入乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得如式(II)所示的埃羅替尼衍生物的催化環合產物；式(I)和式(II)中，R為甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一種。作為優選，步驟(1)中所述埃羅替尼衍生物、Cu(OTf)2、PhI(OAc)2和鄰菲羅啉的投料摩爾比為1：0.1-0.15：2-2.3：0.1-0.15。作為優選，步驟(1)中所述溶劑的用量為4-6L/mol埃羅替尼衍生物。作為優選，步驟(1)中所述Ac2O和HOAc的投料體積比為1：1。作為優選，步驟(2)中所述乙酸乙酯的投料體積為Ac2O體積的2倍。本專利技術所述埃羅替尼衍生物的催化環合路線為：其中，R為甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基、羰基等中的一種。本專利技術的有益效果為：1.本專利技術所制埃羅替尼衍生物的催化環合產物純度高達98％以上，收率高達96％以上。2.本專利技術所述埃羅替尼衍生物的催化環合方法具有操作簡單，反應收率高，底物范圍廣等優點。具體實施方式以下結合實施例來進一步解釋本專利技術，但實施例并不對本專利技術做任何形式的限定。實施例1：2,3-二(2-甲氧基乙氧基)-9-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反應容器中加入10mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(p-甲苯基)喹唑啉-4-胺、1mmol催化劑Cu(OTf)2、20mmol氧化劑PhI(OAc)2、1mmol配體鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc各20mL，80℃攪拌反應6小時；再向反應液中加入40mL的乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得2,3-二(2-甲氧基乙氧基)-9-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉，HPLC純度為98.14％，收率為91.33％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.52-9.43(m,1H),8.14-8.00(m,1H),7.77-7.58(m,2H),7.40-7.30(m,2H),4.31-4.26(m,4H),3.78-3.76(m,4H),3.37(s,
6H),2.51(s,3H)。實施例2：9-甲氧基-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反應容器中加入10mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺、1.2mmol催化劑Cu(OTf)2、20mmol氧化劑PhI(OAc)2、1.2mmol配體鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc各25mL，80℃攪拌反應6小時；再向反應液中加入50mL的乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得9-甲氧基-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉，HPLC純度為98.42％，收率為96.45％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.48(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),4.36-4.32(m,4H),3.99(s,3H),3.79-3.75(m,4H),3.37(d,J＝4.0Hz,6H)。實施例3：9-氯-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反應容器中加入10mmol N-(4-氯苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、1.5mmol催化劑Cu(OTf)2、22mmol氧化劑PhI(OAc)2、1.5mmol配體鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc各20mL，80℃攪拌反應6小時；再向反應液中加入40mL的乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得N-(4-氯苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，HPLC純度為98.17％，收率為86.54％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.53(s,1H),7.86(s,2H),7.56(t,J＝3.0Hz,2H),4.33(d,J＝4.0Hz,4H),3.77(s,4H),3.37(s,6H)。實施例4：9-溴-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反應容器中加入10mmolN-(4-溴苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、1mmol催化劑Cu(OTf)2、23mmol氧化劑PhI(OAc)2、1mmol配體鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc各30mL，80℃攪拌反應6小時；再向反應液中加入60mL的乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得9-溴-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉，HPLC純度為98.51％，收率為83.21％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.64(d,J＝14.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.67-7.59(m,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),4.36-4.32(m,4H),3.79-3.76(m,4H),3.38(d,J＝3.5Hz,6H)。以上所述僅為本專利技術的較佳實施例而已，并不用以限制本專利技術，凡在本專利技術
的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本專利技術的保護范圍之內。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種埃羅替尼衍生物的催化環合方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：(1)在反應容器中依次加入如式(I)所示的埃羅替尼衍生物、催化劑Cu(OTf)2、氧化劑PhI(OAc)2、配體鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc，80℃攪拌反應6小時；(2)再向步驟(1)所得反應液中加入乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得如式(II)所示的埃羅替尼衍生物的催化環合產物；式(I)和式(II)中，R為甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一種。

【技術特征摘要】
1.一種埃羅替尼衍生物的催化環合方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：(1)在反應容器中依次加入如式(I)所示的埃羅替尼衍生物、催化劑Cu(OTf)2、氧化劑PhI(OAc)2、配體鄰菲羅啉和溶劑Ac2O/HOAc，80℃攪拌反應6小時；(2)再向步驟(1)所得反應液中加入乙酸乙酯，離心分離后取上層液，經柱層析分離后濃縮干燥得如式(II)所示的埃羅替尼衍生物的催化環合產物；式(I)和式(II)中，R為甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一種。2.如權利要求1所述埃羅替尼衍生物的催化...

【專利技術屬性】
技術研發人員：聞鳴，徐天華，吳中華，何奇雷，
申請(專利權)人：浙江匯能生物股份有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33