埃羅替尼的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種埃羅替尼的制備方法，屬于藥物制備技術領域。該制備方法中，以4,5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯腈為原料，經還原，水解所得到的中間體2-胺基-4,5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺直接與原甲酸三乙酯關環得到埃羅替尼關鍵中間體6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮，該喹唑啉的氯代產物與間胺基苯乙炔反應，得到埃羅替尼。本發明專利技術的制備方法，不但克服了傳統合成方法中硝基還原使用昂貴催化劑，以及環合時溫度較高的缺陷，還避免經過甲脒中間體，縮短反應步驟，降低反應成本，提高產率。并且該制備方法中所有的反應條件均很溫和，特別適合于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物制備
，特別是涉及一種。
技術介紹
埃羅替尼（Erlotinib),商品名為特羅凱（Tarceva),是美國OSI制藥公司研發的 一種表皮生長因子EGFR酪氨酸激酶類小分子抑制劑抗癌藥物。2004年首次在美國上市，主 要用于治療非小細胞肺癌。埃羅替尼的化學名稱為N-(3-乙炔苯基）-6, 7-二（2-甲氧基 乙氧基）-4-喹唑啉胺，作用機制是在細胞內與底物競爭結合抑制EGFR磷酸化，阻斷腫瘤細 胞信號的轉導，從而抑制腫瘤細胞的生長，誘導其死亡。埃羅替尼的結構如式V所示。 埃羅替尼合成方法中主要步驟涉及關鍵中間體6,7_雙-(2-甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮的合成。現有技術中，已有文獻報道了該中間體的合成方法，這些方 法中主要存在的問題是硝化產率和純度較低，硝基還原使用昂貴催化劑，以及環合時溫度 較高等。這些因素影響了埃羅替尼的產率和純度，不利于工業化生產。 針對上述問題，還有文獻報道了采用4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲腈 為原料，經鈀炭/水合肼還原硝基同時氰基水解得到4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基 苯甲酰胺中間體，該中間體與DMF-DM加成得到甲脒中間體，再經環合得到埃羅替尼關鍵 中間體6, 7-雙-(2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮。合成路線如下： 該方法合成6, 7-雙-(2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮雖可進行工業化生 產，但環合需經過甲脒中間體，反應步驟長，增加了反應成本，同時也影響埃羅替尼的收率。
技術實現思路
基于此，本專利技術的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種， 該方法具有合成反應步驟短、成本低及產率高的特點。 為實現上述目的，本專利技術采取以下技術方案： 一種，包括以下步驟： 1)以4, 5_二（2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯臆為原料，在還原劑的作用下，經還原、 水解反應得到2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺； 2)將上述步驟得到的2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺與原甲酸三乙 酯在路易斯酸的催化下進行反應，直接關環得到中間體6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹 唑啉-4-酮； 3)將上述步驟得到的6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮與三氯氧磷 進行反應，得到6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉-4-氯； 4)將上述步驟得到的6, 7-二（2-甲氧基乙氧基)_喹唑啉-4-氯與間胺基苯乙炔 反應，得到埃羅替尼。 本專利技術的，以4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯腈為原 料，經還原，水解所得到的中間體2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺直接與原甲 酸三乙酯關環得到埃羅替尼關鍵中間體6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮，該 喹唑啉的氯代產物與間胺基苯乙炔反應，得到埃羅替尼。該制備方法避免經過甲脒中間體， 縮短了反應步驟，降低了反應成本，并提高了產率。 在其中一些實施例中，步驟1)中，反應溶劑為水,水-二氧六環或水-乙醇；還原 劑為連二亞硫酸鈉，鐵，鋅，鈀碳或Raney Ni-水合肼；反應溫度為0°C -40°c。其中，Raney Ni為雷尼鎳，是一種作為氫活性催化還原劑的機金屬化合物；上述水-二氧六環表示水和 二氧六環的混合溶劑；同樣，水-乙醇表示水和乙醇的混合溶劑；Raney Ni-水合肼表示 Raney Ni和水合肼的混合還原劑。采用上述工藝條件，克服了傳統合成方法中硝基還原使 用昂貴催化劑，以及反應時溫度較高等缺陷。 在其中一些實施例中，步驟1)中，反應溶劑為水；還原劑為Raney Ni-水合肼；反 應溫度為20°C -40°C。 在其中一些實施例中，步驟2)中，所述路易斯酸為三氟乙酸或三氟化硼乙醚；反 應溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷，乙醇，甲醇中的至少一種。優選乙酸乙酯。 在其中一些實施例中，步驟2)中，所述2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲 酰胺，原甲酸三乙酯，路易斯酸的用量摩爾比為1:1-1.5:0.05-0. 15,優選1:1.2:01 ;反應 溫度為70-80°C，優選77°C。在上述反應條件下，既能促使反應充分進行，又可避免對原料 的浪費，同時，該反應條件溫和，特別適合于工業化生產。 在其中一些實施例中，步驟3)中，反應溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷，二氧六環中的 至少一種。優選乙酸乙酯。 在其中一些實施例中，步驟3)中，所述6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H_喹唑 啉-4-酮與三氯氧磷的用量摩爾比為1:2-4,優選1:3 ;反應溫度為60-80°C，優選70°C。在 上述反應條件下，既能促使反應充分進行，又可避免對原料的浪費。 在其中一些實施例中，步驟4)中，反應溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇中的至少 一種。優選乙醇。 在其中一些實施例中，步驟4)中，6，7-二（2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-氯與間 胺基苯乙炔的用量摩爾比為1 :1-1.3，優選1:1.1;反應溫度為60-801：，優選701：。既能促 使反應充分進行，又可避免對原料的浪費。 在其中一些實施例中，步驟4)中，采用重結晶的方法純化埃羅替尼，所述重結晶的 溶劑為乙醇，異丙醇，正丁醇，正丙醇中的一種。優選正丁醇。采用上述溶劑，能夠得到純度 更高的重結晶產品。 與現有技術相比，本專利技術具有以下有益效果： 本專利技術的一種，以4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯腈為 原料，經還原，水解所得到的中間體2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺直接與原 甲酸三乙酯關環得到埃羅替尼關鍵中間體6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮， 避免經過甲脒中間體，縮短了反應步驟，降低了反應成本，并提高了產率。 并且，該制備方法還克服了傳統合成方法中硝基還原使用昂貴催化劑，以及環合 反應時溫度較高等缺陷。同時，該制備方法中所有的反應條件均很溫和，特別適合于工業化 生產。【具體實施方式】 以下結合具體實施例來詳細說明本專利技術，但并不對本專利技術造成任何限制。 以下實施例以以4, 5_二（2_甲氧基乙氧基）_2_硝基苯臆為原料，經還原，水解得 到的中間體2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺直接與原甲酸三乙酯關環得到 6, 7-二（2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮，該喹唑啉的氯代產物與間胺基苯乙炔反應， 得到埃羅替尼。合成線路如下： 實施例1 (1)化合物II (2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺）的合成。 在(TC下，將化合物I (4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯腈）214g，Raney Ni50g懸浮于約2L水中，機械攪拌，滴加含HlmL水合肼的水溶液500mL，滴加完畢，升至室 溫(約20-30°C)，反應3h，TLC監控至反應完畢。加入氫氧化鈉溶液調Ph值至11-12之間， 加入約2L二氯甲烷萃取2次，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋蒸，得到170g化合 物II的粗品，收率為83%。 該化合物 Π 的表征數據為"H-NMRGOOMH當前第1頁1 2 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種埃羅替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1）以4,5?二（2?甲氧基乙氧基）?2?硝基苯腈為原料，在還原劑的作用下，經還原、水解反應得到2?胺基?4,5?二（2?甲氧基乙氧基）苯甲酰胺；2）將上述步驟得到的2?胺基?4,5?二（2?甲氧基乙氧基）苯甲酰胺與原甲酸三乙酯在路易斯酸的催化下進行反應，直接關環得到中間體6,7?二（2?甲氧基乙氧基）?3H?喹唑啉?4?酮；3）將上述步驟得到的6,7?二（2?甲氧基乙氧基）?3H?喹唑啉?4?酮與三氯氧磷進行反應，得到6，7?二（2?甲氧基乙氧基）?喹唑啉?4?氯；4）將上述步驟得到的6，7?二（2?甲氧基乙氧基）?喹唑啉?4?氯與間胺基苯乙炔反應，得到埃羅替尼。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：丁克，陸小云，李偉華，
申請(專利權)人：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，
類型：發明
國別省市：廣東;44