新型紫杉類化合物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種新型紫杉類化合物及其制備方法和應用，該新型紫杉類化合物的制備方法具有以下步驟：先對吉西他濱中的兩個羥基進行保護，然后與氯甲酸烷基酯進行縮合反應，接著脫除羥基保護基團，得到中間體G1；先對中間體G1其中一個羥基進行保護，然后再對另一個羥基進行保護，接著脫除第一個羥基脫保基團，得到中間體G2；將7,10?二（三氯乙氧基甲酰）多西他賽與二酸酐反應得到中間體D1；將中間體D1與中間體G2進行縮合反應得到中間體D2；對中間體D2進行羥基脫保護得到目標產物。本發明專利技術的新型紫杉類化合物毒性較小，抗腫瘤活性較高，尤其是對于胃腸道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等實體腫瘤具有很好的抑制率。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種新型紫杉類化合物及其制備方法和應用。
技術介紹
現有的紫杉類化合物大多存在毒性較大、抗腫瘤活性較低等不足，尤其是對于胃腸道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等實體腫瘤的抑制效果不佳。
技術實現思路
本專利技術的目的在于解決現有技術的不足，提供一種毒性較小、抗腫瘤活性較高、尤其是對于胃腸道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等實體腫瘤具有很好的抑制率的新型紫杉類化合物及其制備方法和應用。實現本專利技術上述目的的技術方案是：一種新型紫杉類化合物，其結構如通式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）。通式（Ⅰ）中，R1為C1～C6烷基或取代烷基，優選為乙基、正丁基或者正己基，更優選為正丁基。n為0～6，優選為0～2，更優選為1。上述新型紫杉類化合物的制備方法具有以下步驟：S1：先對吉西他濱中的兩個羥基進行保護，然后與氯甲酸烷基酯進行縮合反應，接著脫除羥基保護基團，得到中間體G1；S2：先對步驟S1制得的中間體G1其中一個羥基進行保護，然后再對另一個羥基進行保護，接著脫除第一個羥基脫保基團，得到中間體G2；S3：將7,10-二（三氯乙氧基甲酰）多西他賽與二酸酐反應得到中間體D1；S4：將步驟S3制得的中間體D1與步驟S2制得的中間體G2進行縮合反應得到中間體D2；S5：對步驟S4制得的中間體D2進行羥基脫保護得到目標產物。上述步驟S1中采用的羥基保護試劑為六甲基二硅氮烷、六甲基二硅氧烷、三甲基氯硅烷或者三甲基碘硅烷，優選為六甲基二硅氮烷。上述步驟S1中所述的氯甲酸烷基酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸正戊酯、氯甲酸正己酯中的一種，優選為氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或者氯甲酸正己酯，更優選為氯甲酸正丁酯。上述步驟S2中第一個羥基保護采用的保護試劑為叔丁基二甲基氯硅烷、異丙基二甲基氯硅烷、乙基二甲基氯硅烷或者三甲基氯硅烷，優選為叔丁基二甲基氯硅烷。上述步驟S2中第二個羥基保護采用的保護試劑為氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯。上述步驟S3中采用的二酸酐為丁二酸酐、戊二酸酐或者己二酸酐，優選為戊二酸酐。上述步驟S4中采用的縮合試劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、二環己基碳二亞胺（DCC）或者N,N-二異丙基碳二亞胺（DIC），優選為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，更優選為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。上述步驟S4的縮合反應優選在4-二甲氨基吡啶的存在下進行。上述步驟S5的羥基脫保護是在鋅粉和乙酸鈉的存在下進行的。上述新型紫杉類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。上述腫瘤為血液瘤或者惡性實體瘤；具體來說，上述腫瘤包括結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、腦腫瘤、卵巢癌、子宮癌、腎癌、頭頸癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、睪丸瘤、絨毛癌、生殖細胞瘤、惡性淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤；優選包括結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌以及白血病。一種藥物組合物，其含有作為活性成分的上述新型紫杉類化合物以及一種或者多種藥用載體/賦形劑。上述藥物組合物的劑型為注射劑型或者是口服劑型，其中注射劑型為溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑、或注射用無菌粉末；口服劑型為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、微丸制劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑或者酏劑。本專利技術具有的積極效果：本專利技術的新型紫杉類化合物毒性較小（MTD劑量只有250mg/kg），抗腫瘤活性較高，尤其是對于胃腸道癌、肺癌、乳腺癌以及白血病等實體腫瘤具有很好的抑制率（結腸癌TGI可達85.69%）。附圖說明圖1為中間體G1的1H-NMR譜圖。圖2為中間體G2的1H-NMR譜圖。圖3為中間體D1的1H-NMR譜圖。圖4為中間體D2的1H-NMR譜圖。圖5為新型紫杉類化合物Z1的1H-NMR譜圖。圖6為新型紫杉類化合物Z1的13C-NMR譜圖。圖7為新型紫杉類化合物Z1的HSQC圖（異核單量子相關譜圖）。具體實施方式（實施例1）本實施例的新型紫杉類化合物Z1的結構式如下：。該新型紫杉類化合物Z1的制備方法具有以下步驟：S1：制備中間體G1，合成路線如下：。具體方法如下：S11：在1L的圓底燒瓶中加入30g的吉西他濱（0.114mol）、143mL的六甲基二硅氮烷（0.68mol、6eq.）、0.569g的硫酸銨（4mmol、0.038eq.）以及143mL的二氧六環，然后將混合物至于130℃的油浴中，回流1.5h，直至不再有氨氣產生。待揮發物蒸發后，先將半結晶固體真空干燥10min，剩余物用干燥的甲苯共蒸發二次后于60℃真空干燥，得到53.99g的白色結晶固體。S12：0℃的溫度下，向含有28.05g上述S11制得的白色結晶固體（59mmol）和8.02mL的N-甲基咪唑（101mmol、1.7eq.）的296mL二氯甲烷溶液中加入11.3mL的氯甲酸正丁酯（89mmol、1.5eq.），此時無沉淀產生，將反應混合物室溫（15～25℃，下同）下攪拌4h，然后在30℃的溫度下蒸除溶劑，向剩余物中加入197mL的甲醇和41mL的三乙胺（0.27mol、5eq），將反應混合物室溫下攪拌過夜，第二天TLC表明幾乎都是產物。將反應混合物蒸除溶劑，剩余物溶解在500mL的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶液（1∶3）中，然后與300mL的檸檬酸溶液（含42g檸檬酸）在分液漏斗中混合搖晃，將有機層直接倒入含有100g硅膠的過濾漏斗中，將水相用200mL的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶劑（1∶3）提取3次，再依次用100mL的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶劑（1∶3）和300mL的甲醇/二氯甲烷混合溶劑（1∶20）進行洗脫，產物用1300mL的甲醇/二氯甲烷混合溶劑（1∶20）洗脫。蒸除溶劑后于60℃真空干燥，得到19.8g白色固體泡沫中間體G1，收率為92.0%（以吉西他濱計）。中間體G1的1H-NMR譜圖見圖1。1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H, 3 J = 7.42 Hz, CH3), 1.30-1.41 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 1.54-1.64 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 3.65 (dm, 1H, 2 J = 12.69 Hz, 3 J = 3.22 Hz, H-5a'), 3.81 (dm, 1H, 2 J = 12.69 Hz, H-5b'), 3.86-3.91 (m, 1H, H-4'), 4.12 (t, 2H, 3 J = 6.64 Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.13-4.25 (m, 1H, H-3'), 5.30 (t, 1H, 3 J = 5.37 Hz, OH-5'), 6.17 (t, 1H, 3 J(H-F) = 7.52 Hz, H-1'), 6.32 (d, 1H, 3 J = 6.45 Hz, OH-3'), 7.10 (d, 1H, 3 J = 7.71 Hz, H-5), 8.22 (d, 1H, 3 J = 7.71 Hz, H-6), 10.84 (br本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種新型紫杉類化合物，其特征在于其結構如通式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）；通式（Ⅰ）中，R1為C1～C6烷基或取代烷基；n為0～6。

【技術特征摘要】
1.一種新型紫杉類化合物，其特征在于其結構如通式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）；通式（Ⅰ）中，R1為C1～C6烷基或取代烷基；n為0～6。2.根據權利要求1所述的新型紫杉類化合物，其特征在于：通式（Ⅰ）中，R1為乙基、正丁基或者正己基；n為0～2。3.根據權利要求2所述的新型紫杉類化合物，其特征在于：通式（Ⅰ）中，R1為正丁基；n為1。4.權利要求1至3之一所述的新型紫杉類化合物的制備方法，其特征在于具有以下步驟：S1：先對吉西他濱中的兩個羥基進行保護，然后與氯甲酸烷基酯進行縮合反應，接著脫除羥基保護基團，得到中間體G1；S2：先對步驟S1制得的中間體G1其中一個羥基進行保護，然后再對另一個羥基進行保護，接著脫除第一個羥基脫保基團，得到中間體G2；S3：將7,10-二（三氯乙氧基甲酰）多西他賽與二酸酐反應得到中間體D1；S4：將步驟S3制得的中間體D1與步驟S2制得的中間體G2進行縮合反應得到中間體D2；S5：對步驟S4制得的中間體D2進行羥基脫保護得到目標產物。5.根據權利要...

【專利技術屬性】
技術研發人員：達麗亞楊，王慧娟，
申請(專利權)人：內蒙古普因醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：內蒙古;15