一種噁唑烷酮類化合物的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種噁唑烷酮類化合物的制備方法。具體提供了一種式1化合物的制備方法。所述式1化合物的制備方法包括，將式2化合物在N?甲基?D?葡萄胺存在條件下催化還原，直接生成式1化合物。本發明專利技術提供的制備簡化了反應步驟，縮短反應路線，能夠使最終產物的產率更高，并且，純度更好。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物化學領域，具體涉及一種噁唑烷酮類化合物的制備方法以及它們作為藥物的用途。
技術介紹
噁唑烷酮作為一類化學成分發現在治療和預防比如細菌感染和動脈粥樣硬化的醫學疾病的藥物中有廣泛的應用。噁唑烷酮衍生物的各種結構已公知。例如US4461773，US4476136，US4250318等中公開了3-苯基-2-噁唑烷酮的單取代或二取代衍生物。Pharmacia&Upjohn 開發了式I和II所示的噁唑烷酮衍生物（WO93/23384、WO 95/14684和WO95/07271）。其中名為“Zyvox”的式I所示的噁唑烷酮衍生物已成功地獲得了美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的許可，進入市場。然而，人們發現這些常規的合成噁唑烷酮衍生物具有只對窄譜細菌顯示抗菌活性、對人體有毒和體內治療活性差的缺點。由于Zyvox在水中的溶解度僅為約3毫克/毫升，不適合用于注射，因此注射時受到限制。;。WO93/09103公開了苯環的4位由雜環如噻唑、吲哚和喹啉以及吡啶取代的苯基噁唑烷酮。然而，由于雜環具有簡單的取代基如烷基或氨基，已知這些噁唑烷酮衍生物不能提供足夠的藥效。WO 01/94342 描述了苯環的4 位由吡啶或苯基衍生物取代的苯基噁唑烷酮的合成衍生物。這些合成的化合物對廣譜菌具有有效的抑制活性，并且是比Zyvox更優異的抗生素。然而，由于溶解性小于30微克/毫升，這些化合物不能制成注射劑。WO2005058886公開了噁唑烷酮衍生物及其前體藥物，其中這些前體藥物通過氨基酸或磷酸酯與具有羥基的噁唑烷酮衍生物反應制得。通過使用噁唑烷酮衍生物前體藥物的氨基酸氨基合成有機酸或無機酸以及通過使用選自鈉和鈣中一種的磷酸鹽的羥基可以輕易合成噁唑烷酮衍生物前體藥物的鹽。并公開這類噁唑烷酮衍生物具有優異的抗菌活性和大大提高的溶解性。其中，特地唑胺磷酸酯（tedizolid phosphate）已經獲得FDA批準用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）。特地唑胺磷酸酯結構式如所示，，化學名：單-[(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四氮唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯。中國專利CN102516238A和CN102702184A公開了特地唑胺及特地唑胺磷酸酯化合物及其制備方法。CN1894242B還公開特地唑胺磷酸酯二鈉鹽。已鑒定的鹽大多數難以制備成晶型，或者不穩定，例如，游離酸的二鈉鹽通常具有高度吸濕性，不適合制備片劑；關于單鈉鹽，沒有檢測到穩定的水合物形式，本領域需要在用于藥物制劑時可以精確地傾倒和稱量，穩定性和非吸濕性好的特地唑胺磷酸酯的鹽。另外，急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）是由某些易感細菌引起的，如金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林菌）和化膿性鏈球菌，這類感染對患者可產生嚴重影響，且現已成為醫院處理的最常見疾病，近年來相關急診和住院患者也顯著增加。據統計，在美國部分地區，住院患者中SSTIs的患病率甚至達到10% 。而在急診，SSTIs是除胸痛、哮喘外的第三大常見病因，感染部位以下肢多見。據SFDA南方醫藥經濟研究所分析，中國皮膚病總患病率為1.23%，即約有0.16億人患有不同程度的皮膚病。雖然目前有多種療效好的藥物為臨床提供了多種選擇，但也存在諸多問題，例如公認的治療皮膚和皮膚結構感染首選藥物萬古霉素，具有耳毒性和腎毒性的風險，耐藥性風險增加；而長期使用利奈唑胺副作用明顯，如血小板缺少、菌群紊亂和死亡率升高，耐藥菌株較多等。由于不斷涌現的革蘭氏陽性菌感染相關疾病以及長期使用單一產生多種副作用，和抗生素耐藥性現象的產生，急需開發相應的安全有效的替代藥物，以滿足臨床需求。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種具有強的抗革蘭氏陽性菌活性的新噁唑烷酮類化合物及其制備方法。本專利技術的第二方面提供了一種新噁唑烷酮類化合物的制備方法。第一方面，本專利技術提供了下式1化合物：。第二方面，本專利技術提供了式1化合物的制備方法，所述方法包括，將式2化合物在N-甲基-D-葡萄胺存在條件下催化還原，直接生成式1化合物，，其中，R是H，C1-4烷基，鹵原子、氰基或硝基；所述C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、正丁基或戊丁基，其中R在苯環上的取代位置可以是對位、鄰位或間位，優選R在苯環對位；所述鹵原子包括F，Cl，Br或I，優選所述鹵原子為Cl或Br。 將式2化合物催化氫化還原的步驟包括用鈀催化劑、鉑催化劑或釕催化劑進行催化氫化。優選將式2化合物催化還原的步驟包括用鈀催化劑進行催化氫化，所述催化劑選自：披鈀碳、以氧化鋁為載體的鈀、以硫酸鋇為載體的鈀、以碳酸鈣為載體的鈀、以硫酸鋇為載體的鈀、以碳酸鍶為載體的鈀、以二氧化硅為載體鈀和以碳為載體的氫氧化鈀（Pearlman’s催化劑）。更優選，使用10%鈀碳催化劑或5%鈀碳催化劑進行催化氫化。用于進行式2化合物的催化氫化的溶劑包括C1-4伯醇、仲醇和叔丁醇和水。優選所述溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、水及其混合物。所述催化氫化反應的溫度約10~50℃，優選溫度為20~25℃。式II化合物的催化還原氫氣壓力約為1~150psi，優選壓力為5~50psi。任選的，式II化合物催化氫化還原生成式1化合物后，將式1化合物的溶液與三烷基膦接觸以除去催化劑，所述三烷基膦優選為三正丁基膦。 更具體的，所述反應優選將式2化合物加入到N-甲基-D-葡萄胺中，在甲醇水溶液中進行催化還原反應，所述催化劑優選重量百分比為約10%鈀碳催化劑，反應溫度約20~25℃。其中，式2化合物與N-甲基-D-葡萄胺的反應摩爾比為1:2~3，優選，式2化合物與N-甲基-D-葡萄胺的反應摩爾比為1:2。任選的，反應結束之后，將化合物1在甲醇溶液中與反溶劑接觸，以生成固體的式1化合物。所述的反溶劑包括乙腈以及甲醇以外的醇（如乙醇、異丙醇、異丁醇或正丁醇），其中，乙腈與甲醇以外的醇的體積比約50:50~75:25。進一步的，上述方法還包括，將下式4化合物與下式3化合物反應，以生成化合物2：，其中，L為Br或I；R1為BF3或BR2R3，其中R2和R3獨立的選自，由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇組成的組，其中R2和R3在一起可以成環；R是H，C1-4烷基，鹵原子或氰基。式4化合物與下式3化合物反應，例如，在鈀催化劑催化條件下，堿性（如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等）環境下反應，溶劑優選為甲苯，THF，DMF，DMSO，二氧六環，異丙醇或乙醇等，反應溫度約為60~80℃，偶聯得到式2化合物。更進一步的，上述方法還包括，將下式5化合物與膦酰化試劑（式6化合物）在位阻堿的作用下反應，以生成化合物4：，其中，所述位阻堿選自：六甲基二硅基氮烷鈉、六甲基二硅基氮烷鉀、六甲基二硅基氮烷鋰、叔丁基鉀、叔戊醇鉀、叔丁醇鈉、戊醇鉀、二異丙基氨基鋰、四甲基哌啶鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰；進一步的，優選所述位阻堿為六甲基二硅基氮烷鈉、六甲基二硅基氮烷鉀、六甲基二硅本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備如下式1化合物的方法，，所述方法包括，將式2化合物在N?甲基?D?葡萄胺存在條件下催化還原，直接生成式1化合物，，其中，R是H，C1?4烷基，鹵原子、氰基或硝基。

【技術特征摘要】
1.制備如下式1化合物的方法，，所述方法包括，將式2化合物在N-甲基-D-葡萄胺存在條件下催化還原，直接生成式1化合物，，其中，R是H，C1-4烷基，鹵原子、氰基或硝基。2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述方法還包括，將下式4化合物與下式3化合物反應，以生成化合物2：其中，L為Br或I；R1為BF3或BR2R3，其中R2和R3獨立的選自，由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇組成的組，其中R2和R3在一起可以成環；R是H，C1-4烷基，鹵原子、氰基或硝基。3.根據權利要求2所述方法，其特征在于，所述方法還包括，將下式5化合物與膦酰化試劑（式6化合物）在位阻堿的作用下反應，以生成化合物4：。4.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述方法還包括，將下式4’化合物與下式3’化合物反應，以生成化合物2：，其中，L為Br或I；R1為BF3或BR2R3，其中R2和R3獨立的選自，由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇組成的組，其中R2和R3在一起可以成環；R是H，C1-4烷基，鹵原子、氰基或硝基。5.根據權利要求4所述方法，其特征在于，所述方法還包括，將下式5’化合物與膦酰化試劑（式6化合物）在位阻堿的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：袁建棟，陳耀，杭文明，
申請(專利權)人：博瑞生物醫藥蘇州股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32