【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請本申請要求2014年3月7日提交的美國臨時專利申請序列號61/949,808；以及2014年4月18日提交的美國臨時專利申請序列號61/981,515的優(yōu)先權(quán)，這兩件專利申請在此均以引用的方式并入本文。
技術(shù)介紹
絲氨酸蛋白酶構(gòu)成了最大的和被最廣泛研究的一組蛋白水解酶。它們在生理過程中的關(guān)鍵作用延及諸如血液凝固、纖維蛋白溶解、補體激活、生殖、消化、以及生理活性肽的釋放等不同領(lǐng)域。這些生命過程中有許多開始于前體蛋白質(zhì)或肽中單個肽鍵或幾個肽鍵的斷裂。連續(xù)有限的蛋白水解反應(yīng)或級聯(lián)涉及血液凝固、纖維蛋白溶解、以及補體激活。啟動這些級聯(lián)的生物信號也可以被控制和放大。類似地，受控的蛋白水解可以經(jīng)由單鍵斷裂來使蛋白質(zhì)或肽關(guān)閉或失活。激肽釋放酶是絲氨酸蛋白酶的一個子組。在人類中，血漿激肽釋放酶(KLKB1)沒有已知的同源性，而組織激肽釋放酶相關(guān)肽酶(KLK)編碼了十五種密切相關(guān)的絲氨酸蛋白酶的家族。血漿激肽釋放酶參與和凝血、炎癥、以及補體系統(tǒng)的內(nèi)源途徑有關(guān)的許多途徑。凝血是血液形成凝塊，例如以止血的過程。凝血的生理學(xué)有些復(fù)雜，這是因為它包括兩個獨立的初始途徑，這兩個途徑會匯合到最終的共同途徑，從而引起凝塊形成。在最終的共同途徑中，凝血酶原被轉(zhuǎn)化成凝血酶，所述凝血酶進而將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，后者是形成止血塞的交聯(lián)的纖維蛋白聚合體的主要構(gòu)成單元。在最終的共同途徑上游的兩個初始途徑當(dāng)中，一個被稱為接觸激活途徑或內(nèi)源途徑，而另一個被稱為組織因子途徑或外源途徑。內(nèi)源途徑起始于高分子量激肽原(HMWK)、激肽釋放酶原、以及FXII(因子XII；哈格曼因子(Hageman fa...
【技術(shù)保護點】
一種化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式I表示：其中：V是任選取代的芳基或雜芳基；W是任選取代的芳基或雜芳基；X表示CH、C(OH)、C(O(C1?C6)烷基)、?C(NH2)、?C(NRaRb)、?C(N3)、?C(CN)、?C(NO2)、?C(S(O)nRa)、?C[?C(＝O)Rc]、?C[?C(＝O)Rc]、?C[?C(＝O)NRcRd]、?C[?C(＝O)SRc]、?C[?S(O)Rc]、?C[?S(O)2Rc]、?C[S(O)(ORc)]、?C[?S(O)2(ORc)]、?C[?SO2NRcRd]、?C(鹵素)、?C[(C1?C8)烷基]、?C[(C4?C8)碳環(huán)基烷基]、?C[(C1?C8)取代的烷基]、?C[(C2?C8)烯基]、?C[(C2?C8)取代的烯基]、?C[(C2?C8)炔基]、?C[(C2?C8)取代的炔基]、?C[芳基(C1?C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、?O?、S(O)N、或S(O)2N；前提條件是：如果X表示CH，則?Y?R4表示?H或?OH，或Y和R4兩者均存在；如果X表示C(OH)、C(O(C1?C6)烷基)...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.03.07 US 61/949808;2014.04.18 US 61/9815151.一種化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式I表示：其中：V是任選取代的芳基或雜芳基；W是任選取代的芳基或雜芳基；X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(鹵素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳環(huán)基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、-C[芳基(C1-C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、-O-、S(O)N、或S(O)2N；前提條件是：如果X表示CH，則-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4兩者均存在；如果X表示C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(鹵素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳環(huán)基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、或-C[芳基(C1-C8)烷基]，則-Y-R4存在；如果X表示C(O)N，則-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H：如果X表示CH2N，則-Y-R4表示(C1-C6)烷基；如果X表示N，則-Y-R4表示H，或Y和R4兩者均存在；以及如果X表示C(O)或-O-，則-Y-R4不存在；-Y-R4在存在時表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基]R4、-雜環(huán)基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任選地被取代；Z不存在或表示獨立地選自由以下各項組成的組的一個或多個取代基：鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)環(huán)烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、以及S(CH2)2(CH2)rRa；或可選擇地，Z是含有選自由N、O以及S組成的組的1個至4個雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)；R1c表示鹵代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝NH)NH2、-CONRaRb、-(C1-C6)烷基CONRaRb、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、-C(＝NH)NH(OH)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)鹵代烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)S-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)烷基)OC(O)(C1-C6)烷基)、任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基；R2表示鹵代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；R3在存在時表示-NH-、-O-、任選取代的芳基、雜芳基、苯基、碳環(huán)基、或雜環(huán)基；R3a不存在或表示獨立地選自由以下各項組成的組的一個或多個取代基：鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)環(huán)烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、或S(CH2)2(CH2)rRa；或可選擇地，R3a是含有選自由N、O以及S組成的組的1個至4個雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)；R4表示氫、羥基、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、任選取代的雜芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到帶有Z的環(huán)的4位以形成具有任選的取代基的5元至7元雜環(huán)的-(CRaRb)r(CRaRb)p-；或在R3是苯基時可以表示稠合到所述苯基上X的鄰位的-NRa-；每一個Ra和Rb獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳環(huán)基烷基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)(ORc)、或-SO2NRcRd；每一個Rc和Rd獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環(huán)基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；或當(dāng)Rc和Rd與共同的氮原子鍵合時，則它們可以形成3元至7元雜環(huán)，其中任選地，所述雜環(huán)的碳原子可以被-O-、-S-或-NRa-置換；可以表示n是2或3；r在每一次出現(xiàn)時獨立地是0、1、2或3；p在每一次出現(xiàn)時獨立地是0、1或2；以及任何手性中心處的立體化學(xué)構(gòu)型是R型、S型、或R型和S型的混合物。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X表示CH，并且Y和R4兩者均存在。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHNHCH2-。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHOCH2-。6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3表示亞苯基-R3a。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3a不存在。11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基。12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是鄰-OH、間-OH、或?qū)?OH。13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是鄰-NH2、間-NH2、或?qū)?NH2。14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是鄰-CN、間-CN、或?qū)?CN。15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z不存在。16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z表示氟。17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z表示氯。18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)環(huán)烷基。19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z表示6-F。20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1c表示氨甲基。21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1c表示氰基。22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1c表示-SO2CH3。23.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是-CH3或-CF3。24.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是-CF3。25.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是叔丁基。26.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是環(huán)丙基。27.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是-OCH3。28.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是-Si(CH3)3。29.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是-CONH2。30.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是氰基。31.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R2是苯基。32.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式II表示：33.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式III表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在時表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基]R4、-雜環(huán)基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任選地被取代；Z不存在或表示鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)環(huán)烷基；R1c表示鹵代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任選取代的芳基；R3a不存在或表示獨立地選自由以下各項組成的組的一個或多個取代基：鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氫、羥基、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、任選取代的雜芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到帶有Z的環(huán)的4位以形成具有任選的取代基的5元至7元雜環(huán)的-CH2-；或在R3是苯基時可以表示稠合到所述苯基上X的鄰位的-NH-；以及可以表示34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中X表示CH，并且Y和R4兩者均存在。35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHNHCH2-。36.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。37.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHOCH2-。38.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R3表示亞苯基-R3a。39.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示40.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示41.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示42.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R3a不存在。43.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基。44.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是鄰-OH、間-OH、或?qū)?OH。45.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是鄰-NH2、間-NH2、或?qū)?NH2。46.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是鄰-CN、間-CN、或?qū)?CN。47.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Z不存在。48.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Z表示氟。49.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Z表示氯。50.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)環(huán)烷基。51.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Z表示6-F。52.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R1c表示氨甲基。53.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R1c表示氰基。54.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R1c表示-SO2CH3。55.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是-CH3或-CF3。56.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是-CF3。57.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是叔丁基。58.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是環(huán)丙基。59.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是-OCH3。60.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是-Si(CH3)3。61.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是-CONH2。62.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是氰基。63.如權(quán)利要求33至54中任一項所述的化合物，其中R2是苯基。64.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述化合物選自由以下各項組成的組：65.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述化合物選自由以下各項組成的組：66.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述化合物選自由以下各項組成的組：67.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式IV表示：68.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式V表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在時表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基]R4、-雜環(huán)基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任選地被取代；Z不存在或表示鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)環(huán)烷基；R1c表示鹵代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任選取代的芳基；R3a不存在或表示獨立地選自由以下各項組成的組的一個或多個取代基：鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氫、羥基、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、任選取代的雜芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到帶有Z的環(huán)的4位以形成具有任選的取代基的5元至7元雜環(huán)的-CH2-；或在R3是苯基時可以表示稠合到所述苯基上X的鄰位的-NH-；以及可以表示69.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式VI表示：70.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式VII表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在時表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基]R4、-雜環(huán)基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任選地被取代；Z不存在或表示鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)環(huán)烷基；R1c表示鹵代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任選取代的芳基；R3a不存在或表示獨立地選自由以下各項組成的組的一個或多個取代基：鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氫、羥基、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、任選取代的雜芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到帶有Z的環(huán)的4位以形成具有任選的取代基的5元至7元雜環(huán)的-CH2-；或在R3是苯基時可以表示稠合到所述苯基上X的鄰位的-NH-；以及可以表示71.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式VIII表示：72.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式IX表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在時表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基]R4、-雜環(huán)基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任選地被取代；Z不存在或表示鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)環(huán)烷基；R1c表示鹵代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任選取代的芳基；R3a不存在或表示獨立地選自由以下各項組成的組的一個或多個取代基：鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氫、羥基、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、任選取代的雜芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到帶有Z的環(huán)的4位以形成具有任選的取代基的5元至7元雜環(huán)的-CH2-；或在R3是苯基時可以表示稠合到所述苯基上X的鄰位的-NH-；以及可以表示73.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式X表示：74.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式XI表示：其中：X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；-Y-R4在存在時表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基]R4、-雜環(huán)基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任選地被取代；Z不存在或表示鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)環(huán)烷基；R1c表示鹵代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任選取代的芳基；R3a不存在或表示獨立地選自由以下各項組成的組的一個或多個取代基：鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；R4表示氫、羥基、任選取代的(C1-C6)烷基、任選取代的(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、任選取代的雜芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到帶有Z的環(huán)的4位以形成具有任選的取代基的5元至7元雜環(huán)的-CH2-；或在R3是苯基時可以表示稠合到所述苯基上X的鄰位的-NH-；以及可以表示75.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式XII表示：76.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：PL科蒂安，YS巴布，M吳，VR秦塔雷迪，VS庫馬，W張，
申請(專利權(quán))人：拜奧克里斯特制藥公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US
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