一種可調(diào)控細(xì)胞響應(yīng)的無機(jī)納米涂層及制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開一種可調(diào)控細(xì)胞響應(yīng)的無機(jī)納米涂層及制備方法。本發(fā)明專利技術(shù)的主要目的是在金屬血管支架表面制備一種可降解的金屬復(fù)合薄膜，特別是這種薄膜可以調(diào)控平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的不同響應(yīng)行為。該薄膜以銅為基礎(chǔ)組成成分，通過調(diào)控其它成分的比例及與銅的復(fù)合結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)良好的血液相容性、細(xì)胞調(diào)控機(jī)制、降解行為和物理性能。該涂層是一種金屬納米薄膜，具有良好的延展性和結(jié)合力，適宜于器械在使用過程的力學(xué)要求。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及一種通過薄膜降解過程產(chǎn)生的離子來調(diào)控不同細(xì)胞響應(yīng)行為的方法。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，尤其涉及一種在可以調(diào)控細(xì)胞響應(yīng)行為的無機(jī)納米涂層及制備方法。
技術(shù)介紹
通過表面改性提高心血管生物材料的生物相容性，這一手段已得到國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)同并在臨床上廣泛應(yīng)用。與血液接觸材料表面，不僅要求材料具有良好的血液相容性，不會產(chǎn)生血栓源性，同時期望材料表面能夠快速內(nèi)皮化，完成血管組織的血運重構(gòu)。目前的心血管植入器械有心臟血管支架、人工心臟瓣膜、腔靜脈濾器、栓塞器械等，這類醫(yī)療器械大多數(shù)用生物醫(yī)用金屬材料設(shè)計加工而成，作為血管組織異物長期存留在血管內(nèi)，在植入中、晚期時易出現(xiàn)再狹窄或晚期血栓形成等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響到器械的治療效果和安全性。在血管支架植入過程中，支架的徑向支撐力會損傷血管壁，在血管組織修復(fù)過程中，平滑肌細(xì)胞便會過度的增殖或遷移到支架桿表面，造成新生內(nèi)膜增生，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。同時，支架植入局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，金屬材料在血液環(huán)境中，由于生物相容性的差異會在材料表面激活血小板或纖維蛋白原變形，造成急性血栓的形成。因此在心血管材料表面改性材料就上述發(fā)生再狹窄和血栓形成的機(jī)理進(jìn)行設(shè)計，使得改性材料具有良好的生物相容性，可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，同時加快內(nèi)皮細(xì)胞的生長，促進(jìn)植入物表面盡快內(nèi)皮化，完成血管組織血運重構(gòu)，從根本上減少再狹窄和血栓的形成。藥物洗脫支架（DES）是一種臨床用得較多的表面改性方法，通過聚合物涂層裝載藥物附著在支架表面，通過釋放的藥物可以抑制內(nèi)膜增生或炎癥反應(yīng)，降低支架的再狹窄率。目前國內(nèi)有98%的血管支架應(yīng)用均為DES，有報道稱使用DES能將支架的再狹窄率從30%降低到10%，甚至更低。然而，也有研究者發(fā)現(xiàn)DES存在一些為足：由于大部分藥物均為抗腫瘤藥物，在抑制平滑肌細(xì)胞及內(nèi)膜增生的同時，也阻止了內(nèi)皮細(xì)胞的生長，延遲的內(nèi)皮化或內(nèi)皮化不完整可能導(dǎo)致晚期血栓形成；藥物載體聚合物若不可降解，將是誘導(dǎo)血栓形成的重要因素，若載體聚合物可降解，在降解過程中易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成，病人須長期服用抗凝和抗血小板藥物進(jìn)行治療，增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時在雙抗治療期間無法進(jìn)行其它手術(shù)。在器械表面制備生物相容性好的無機(jī)薄膜或涂層是另一類對血管支架類材料的表面改性手段，由于該薄膜厚度不大于1um，遠(yuǎn)小于聚合物涂層，具有良好的結(jié)合力且對支架的安裝、輸送無影響。這些薄膜具有良好的血液相容性，可以減少血小板激活和纖維蛋白原的沉積，降低了血栓形成的風(fēng)險；同時由于具有良好的組織相容性，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，加快材料表面的內(nèi)皮化進(jìn)程，常見的涂層有類金剛石薄膜（DLC）、鈦或鈦的化合物（TiN、Ti-O、Ti-C等）、Si-N薄膜等。AllenM.通過研究發(fā)現(xiàn)，DLC具有良好的生物相容性，并具有耐磨特性，已用于人工機(jī)械心臟瓣膜。而TiN、Ti-O膜涂層由于其良好的生物相容性和血液相容性，已用于了心血管植入器械。事實上，上述兩類表面改性方式均通過單一靶向來改變血栓形成、內(nèi)膜增生或內(nèi)皮化過程，然而這三者之間在生物學(xué)行為方面本存在著聯(lián)系。對于不同的細(xì)胞，其應(yīng)答機(jī)制不同，根據(jù)一種可調(diào)控細(xì)胞響應(yīng)的方式來實現(xiàn)選擇性功能，即在相同條件下有些細(xì)胞得到抑制，而部分細(xì)胞卻被促進(jìn)，以符合血管組織的生理功能。目前采用載藥聚合物涂層表面改性在一定程度上抑制了內(nèi)膜增生防止了再狹窄的發(fā)生，但由于涂層較厚（約10-20um），影響了支架的安裝性能和通過性能，同時支架內(nèi)腔聚合物的粘性增加支架與球囊間的阻力，影響支架植入操作的安全性。采用DES方式設(shè)計，載藥聚合物本身會產(chǎn)生血栓源性：當(dāng)聚合物不可降解時，作為異物附著在支架材料表面，會誘導(dǎo)晚期血栓形成；當(dāng)聚合物可降解時，在降解過程中易引起周圍組織的炎癥反應(yīng)，形成血栓。無機(jī)薄膜在血管支架上的應(yīng)用減少了血栓源性，并提高了血液相容性，但這些薄膜大多是金屬化合物，為脆性薄膜，其支架變形過程中對薄膜物理性能要求很高。無機(jī)薄膜具有良好的組織相容性，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長，加快內(nèi)皮化進(jìn)程，但同時由于支架植入過程中血管組織的損傷，該類薄膜卻無法對造成內(nèi)膜增生的平滑肌細(xì)胞進(jìn)行控制。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的一個技術(shù)問題在于提供一種無機(jī)納米涂層，該涂層通過調(diào)節(jié)涂層中的銅含量，實現(xiàn)涂層降解過程中銅離子釋放來調(diào)控不同細(xì)胞的響應(yīng)程度和增殖凋亡行為，實現(xiàn)無機(jī)涂層在生物材料細(xì)胞調(diào)控作用。解決本專利技術(shù)的這個技術(shù)問題所采用的一種技術(shù)方案是：提供一種無機(jī)納米涂層，其沉積在金屬器械表面，通過涂層降解來釋放出銅離子和銅離子含量的控制。作為本專利技術(shù)無機(jī)納米涂層的進(jìn)一步改進(jìn)，所述無機(jī)納米涂層的含銅量為0.2-0.8mg/cm2。作為本專利技術(shù)無機(jī)納米涂層的進(jìn)一步改進(jìn)，所述無機(jī)納米涂層的厚度為150-450nm。作為本專利技術(shù)無機(jī)納米涂層的進(jìn)一步改進(jìn)，在人體模擬液或人體內(nèi)，所涂層的銅元素都能夠以銅離子的形式緩慢釋放。本專利技術(shù)要解決的另一個技術(shù)問題在于提供一種在金屬醫(yī)療器械的表面制備含銅涂層的方法，該方法使得該涂層具有較好的生物學(xué)性能且是一種金屬涂層，具有好的延展性和力學(xué)行為，通過該方法保證醫(yī)療器械的力學(xué)性能和涂層的力學(xué)性能。解決本專利技術(shù)的另一個技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：提供一種在金屬醫(yī)療器械的表面制備涂層的方法，所述方法包括以下步驟：步驟一，對金屬醫(yī)療器械表面進(jìn)行清洗、干燥；步驟二，在真空室內(nèi)產(chǎn)生銅離子，在偏壓的作用下，使銅離子和其它離化的金屬離子向醫(yī)療器械表面移動并沉積；步驟三，金屬器械表面的沉積溫度不低于200℃，所述銅離子和其它金屬離子在金屬器械表面處形成含銅涂層。在本專利技術(shù)涂層的制備方法中，步驟二所述的銅離子和其它金屬離子運動速率通過脈沖濺射方法調(diào)節(jié)。在本專利技術(shù)涂層的制備方法中，步驟二中的所述偏壓為150V~200V。在本專利技術(shù)涂層的制備方法中，步驟二中的所述濺射過程調(diào)節(jié)靶工藝，實現(xiàn)涂層中銅離子釋放速度為0.5-7.5ug/ml。在本專利技術(shù)涂層的制備方法中，步驟三中的所述涂層沉積過程中真空室內(nèi)的氣壓為0.5Pa~0.8Pa。本專利技術(shù)又提供了一種含有以上所述的涂層的醫(yī)療器械。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具備以下優(yōu)點：（1）通過無機(jī)涂層的降解產(chǎn)物來進(jìn)行細(xì)胞調(diào)控行為，改變了傳統(tǒng)采用藥物進(jìn)行細(xì)胞調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的副作用，而且該涂層成分比例易控。（2）將金屬涂層應(yīng)用于心血管醫(yī)療器械中，滿足器械在使用過程中的力學(xué)要求和臨床中金屬變形的力學(xué)匹配性。（3）該涂層以人體所需微量元素銅為基元，可摻雜不同的元素實現(xiàn)涂層的生物相容性和功能性。附圖說明圖1平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對不同銅離子的響應(yīng)行為。圖2不銹鋼表面內(nèi)皮細(xì)胞2天生長情況。圖3含銅涂層（銅含量為0.2mg/cm2）內(nèi)皮細(xì)胞天生長情況。圖4含銅涂層（銅含量為0.5mg/cm2）內(nèi)皮細(xì)胞天生長情況。實施例一銅鈦復(fù)合薄膜的制備。采用磁控濺射在L605合金表面沉積銅鈦復(fù)合薄膜。陰極靶材分別為高純鈦靶和高純銅靶，通過調(diào)節(jié)靶電流來實現(xiàn)銅鈦原子比例，銅鈦結(jié)合形式可通過沉積工藝如沉積溫度、偏壓、時間來實現(xiàn)。L605合金采用丙酮超聲波進(jìn)行清洗。先用清洗：在燒杯中到入少許丙酮，液面超過樣品少許即可，然后用超聲波清洗5分鐘。接著用無水乙醇清洗。在燒杯中到入少許無水乙醇，液面超過樣品少許即可，然后用超聲波清洗5分鐘。最后用蒸餾水清洗。在燒杯中到入蒸餾水，液面超過樣品，然后用超聲波清洗10分鐘，為充分清洗干凈可反復(fù)清洗2-3本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種無機(jī)納米涂層，其沉積于金屬器械的表面，其特征在于：所述涂層可通過降解釋放出銅離子及含量來調(diào)控細(xì)胞的響應(yīng)行為。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種無機(jī)納米涂層，其沉積于金屬器械的表面，其特征在于：所述涂層可通過降解釋放出銅離子及含量來調(diào)控細(xì)胞的響應(yīng)行為。2.如權(quán)利要求1所述的無機(jī)納米涂層，其特征在于：所述涂層是一種含銅金屬涂層，除銅元素外，其它元素可是以鈦、鐵、鋅等一種或多種。3.如權(quán)利要求1所述的無機(jī)納米涂層，其特征在于：所述涂層是一種可降解涂層。4.如權(quán)利要求1所述的無機(jī)納米涂層，其特征在于：所述涂層中銅離子釋放速度為0.5-7.5ug/ml。5.如權(quán)利要求1所述的無機(jī)納米涂層，其特征在于：所涂層的含銅量為0.2-0.8mg/cm2。6.如權(quán)利要求1所述的無機(jī)納米涂層，其特征在于：所述涂層的厚度為150-450nm。7.如權(quán)利要求1所述的無機(jī)納米涂層，其...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉恒全，李峻峰，張佩聰，方守均，蘇方紅，
申請(專利權(quán))人：成都邁德克科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：四川;51