【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2014年3月3日提交的美國臨時申請第61/947,286號的優(yōu)先權(quán)，其整體并入本文，用于任何和所有目的。
本專利技術(shù)技術(shù)總體上涉及肽、包含所述肽的藥學(xué)上可接受的鹽以及生成所述肽的方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
在一方面，本專利技術(shù)提供了一種方法，其包括將化學(xué)式VIII化合物與氫源和過渡金屬催化劑化合，形成化學(xué)式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R22和R23各自獨立地為(i)氫；(ii)取代或未取代的C1-C6烷基；(iii)取代或未取代的芳烷基；(iv)取代或未取代的環(huán)烷基烷基；(v)取代或未取代的C2-C6烯基；(vi)氨基保護(hù)基團(tuán)；或者R22和R23共同形成一個3元、4元、5元、6元、7元或8元取代或未取代的雜環(huán)基環(huán)；R24和R25各自獨立地為其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38各自獨立地為氫或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代的或未取代的；并且R57和R58各自獨立地為氫或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代的或未取代的；R26為OR39或NR39R40；R39在每次出現(xiàn)時獨立...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種方法，其包括使化學(xué)式VIII的化合物與氫源以及過渡金屬催化劑化合，以生成式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R22和R23各自為(i)氫；(ii)取代或未取代的C1?C6烷基；(iii)取代或未取代的芳烷基；(iv)取代或未取代的環(huán)烷基烷基；(v)取代或未取代的C2?C6烯基；(vi)氨基保護(hù)基團(tuán)；或者R22和R23共同形成3元、4元、5元、6元、7元或8元的取代或未取代的雜環(huán)；R24和R25各自為或者其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38各自獨立地為氫或者C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、氨基、C1?C4烷基氨基、C1?C4二烷基氨基、氰基、–C(O)?烷基、–C(O)?芳基、–C(O)?芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；并且R57和R58各自獨立地為氫或者C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、氨基、C1?C4烷基氨基、C1?C4二烷基氨基、氰基、–C(O)?烷基、–C(O)?芳基、–C(O)?芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.03.03 US 61/947,2861.一種方法，其包括使化學(xué)式VIII的化合物與氫源以及過渡金屬催化劑化合，以生成式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R22和R23各自為(i)氫；(ii)取代或未取代的C1-C6烷基；(iii)取代或未取代的芳烷基；(iv)取代或未取代的環(huán)烷基烷基；(v)取代或未取代的C2-C6烯基；(vi)氨基保護(hù)基團(tuán)；或者R22和R23共同形成3元、4元、5元、6元、7元或8元的取代或未取代的雜環(huán)；R24和R25各自為或者其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38各自獨立地為氫或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；并且R57和R58各自獨立地為氫或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；R26為OR39或者NR39R40；R39每次出現(xiàn)時獨立地為氫、或者取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；R40為氫、或者取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；p為1、2、3、4或5；q為1、2、3、4或5；X1每次出現(xiàn)時獨立地為氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，所述氨基保護(hù)基團(tuán)耐酸介導(dǎo)的脫除，而易于被氫介導(dǎo)脫除；X2每次出現(xiàn)時獨立地為氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，所述氨基保護(hù)基團(tuán)耐酸介導(dǎo)的脫除，而易于被氫介導(dǎo)脫除；X3為X1或R23；X4每次出現(xiàn)時獨立地為氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，所述氨基保護(hù)基團(tuán)耐酸介導(dǎo)的脫除，而易于被氫介導(dǎo)脫除；Z3和Z4各自獨立地為氫、–C(NH)-NH2、或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；并且Z5和Z6各自獨立地為氫、–C(N-X4)-NH-X2、或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；其中，X1、X2、X3和X4中至少一個為氨基保護(hù)基團(tuán)，所述氨基保護(hù)基團(tuán)耐酸介導(dǎo)的脫除，而易于被氫介導(dǎo)脫除。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中生成化學(xué)式VIII的所述化合物包括在一定條件下使式VI的化合物與化學(xué)式VII的化合物化合，以生成化學(xué)式VIII的化合物。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中生成化學(xué)式VI的所述化合物包括使化學(xué)式V的化合物與裂解酸化合，以生成化學(xué)式VI的化合物；其中Y1為易于被酸介導(dǎo)脫除的氨基保護(hù)基團(tuán)。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中生成化學(xué)式V的所述化合物包括在一定條件下使化學(xué)式III的化合物與化學(xué)式IV的化合物化合，以生成化學(xué)式V的化合物。5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中Y1為叔丁氧基羰基(Boc)；X1每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基；X2每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基；并且X4每次出現(xiàn)時獨立地為氫、硝基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基。6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中R24和R25各自為Z3和Z5為氫；Z4為–C(NH)-NH2；Z6為–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中至少一者不為氫；p為4；并且q為3。7.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中R24和R25各自為X2不為氫；X4不為氫；Z3和Z5為氫；Z4為–C(NH)-NH2；Z6為–C(N-X4)-NH-X2；p為4；并且q為3。8.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中R24為R25為Z3和Z5為氫；Z4為–C(NH)-NH2；Z6為–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中至少一者不為氫；p為4；并且q為3。9.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中R24為R25為X2不為氫；X4不為氫；Z3和Z5為氫；Z4為–C(NH)-NH2；Z6為–C(N-X4)-NH-X2；p為4；并且q為3。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氫源包括氫氣、甲酸、甲酸鹽、二酰亞胺、環(huán)己烯、環(huán)己二烯或者其任意兩種或更多種的組合；并且所述過渡金屬催化劑包括Co、Ir、Mo、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru、W或者其任意兩種或更多種的組合。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包括載體材料。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述載體材料包括碳、碳酸鹽、二氧化硅、硅、硅酸鹽、氧化鋁、粘土或者其任意兩種或更多種的混合物。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包括炭載鈀或硅載鈀。14.如權(quán)利要求10至13中任一項所述的方法，其還包括溶劑。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述溶劑包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其任意兩種或更多種的混合物。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述溶劑還包括HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4、HClO4、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其任意兩種或更多種的混合物。17.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的方法，其中化學(xué)式VIII的所述化合物、所述氫源以及所述過渡金屬催化劑的化合處于從約-20℃到約150℃的溫度條件下。18.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述生成化學(xué)式VIII的所述化合物的條件包括偶聯(lián)劑，其中所述偶聯(lián)劑包括(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-雙(五亞甲基)脲六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、溴代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-六氟磷酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-四氟硼酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑-啉氯化物、1-(氯-1-吡咯烷基亞甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸鹽、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、氯代三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰氧基)碳鎓六氟磷酸鹽、鄰-[(乙氧基羰基)氰基亞氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三氮唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、1-[(雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(嗎啉)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5--b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、硫-(1-氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亞胺基)脲六氟磷酸鹽、N,N'-二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對甲苯磺酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、二(N-琥珀酰亞胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺酰基-3-硝基1H-1,2,4-三唑或者其任意兩種或更多種的組合。19.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述生成化學(xué)式VIII的所述化合物的條件包括偶聯(lián)劑，其中所述偶聯(lián)劑包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、HOBT、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP、PyBOP或者其任意兩種或更多種的組合。20.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述生成化學(xué)式VIII的所述化合物的條件包括EDC和HOBT、EDC-HCl和HOBT、BOP和HOBT、或HATU和HOAT。21.如權(quán)利要求18至20中任一項所述的方法，其中所述生成化學(xué)式VIII的所述化合物的條件還包括溶劑。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述溶劑包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其任意兩種或更多種的混合物。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述溶劑包括二甲基甲酰胺、CH2Cl2、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醇、水或者其任意兩種或更多種的混合物。24.如權(quán)利要求18至20中任一項所述的方法，其中所述生成化學(xué)式VIII的所述化合物的條件還包括堿。25.如權(quán)利要求18至20中任一項所述的方法，其中所述生成化學(xué)式VIII的所述化合物的條件在從約-40℃到約150℃的溫度下發(fā)生。26.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述用來制備化學(xué)式VI的化合物的裂解酸包括鹵酸、羧酸、膦酸、磷酸、亞磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸、亞硼酸、酸性樹脂或者其任意兩種或更多種的組合。27.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述用來制備化學(xué)式VI的化合物的裂解酸包括氫氟酸、鹽酸(HCl)、氫溴酸、氫碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D·特拉維斯·威爾遜，
申請(專利權(quán))人：康德生物醫(yī)療技術(shù)公司，
類型：發(fā)明
國別省市：摩納哥;MC
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