一種組合物及其產品和制藥用途制造技術

本發明專利技術涉及一種組合物及其產品和該組合物在制備治療感染，特別是中度或重度感染藥物的制藥用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種組合物產品及該組合物在制備治療泌尿系統感染，特別是中度或重度泌尿系統感染藥物的應用。
技術介紹
化合物1(結構如下式I所示)為一種第二代半合成抗生素，作為一種廣譜殺菌性抗生素使用。化合物2(結構如下式II所示)為一種β-內酰胺酶抑制劑，與抗生素聯合使用可增加抗生素的抗菌活性。隨著化合物1在臨床上廣泛應用，部分本來敏感的菌株對化合物1產生了耐藥性，使其抗菌效果下降。全國眾多地區的菌株耐藥性研究分析結果表明，對化合物1敏感的大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌等敏感菌近年來也出現了對化合物1耐藥的現象。例如：單笑梅等對天津某院2001-2003年臨床分離病菌772株耐藥性分析，細菌對化合物1的耐藥率：金葡菌(MRSA)100％，大腸埃希菌51.06％，克雷伯菌屬18.07％，銅綠假單胞菌91.53％，腸桿菌屬55.22％，不動桿菌屬69.74％。中山大學附屬第一醫院萬建新等在2003年1月至2004年1月期間，從該院門診及住院患者的各類標本中培養分離出各種常見菌1910株，對其進行耐藥性分析結果顯示，產β-內酰胺酶及不產β-內酰胺酶的大腸埃希菌對化合物1的耐藥率分別為94％、17％；產β-內酰胺酶及不產β-內酰胺酶的肺炎克雷伯菌對化合物1的耐藥率分別為94％、23％；不產β-內酰胺酶的陰溝腸桿菌對化合物1的耐藥率為76％。2003年上海市11所醫院臨床微生物實驗室共收集22158株細菌，其中下列細菌對化合物1的耐藥率為：大腸埃希菌(40.6％)；肺炎克雷伯菌(49.2％)；陰溝腸桿菌(58.2％)；弗勞地枸櫞酸桿菌(51.2％)；摩根菌(72.1％)；普通變形桿菌(43.4％)；粘質沙雷菌(66.2％)；流感嗜血桿菌(成人：22.3％；兒童：10.1％)。值得關注的是，產β-內酰胺酶及不產β-內酰胺酶的大腸埃希菌對化合物1酸的耐藥率分別為94.9％、12.4％，產β-內酰胺酶及不產β-內酰胺酶的肺炎克雷伯菌對化合物1的耐藥率分別為93.9％、13.7％，與廣州地區報道的產β-內酰胺酶菌株較非產β-內酰胺酶菌株耐藥率顯著升高的趨勢相同。因此，改善患者對化合物1等抗生素藥物的耐藥性，特別是提供對產β-內酰胺酶細菌耐藥性好的新藥物是本領域目前需要解決的技術難題。臨床觀察發現，泌尿系統感染患者在全身癥狀和局部癥狀上常存在一定差異，而根據全身癥狀(如精神狀態、寒戰、胃腸道反應、發熱、血白細胞升高或中性分類升高等)和局部癥狀(如尿頻、尿急、尿痛、尿色、腰痛、腎區叩擊痛、尿鏡檢等)可以將病情嚴重程度分為輕度、中度和重度。對于輕度患者，可通過多種藥物篩選得以治愈，但需較長的治療時間；而對于中度或重度患者，因病情隨時可能危及生命，不得有任何的延緩治療，需及時選擇療效好的藥物予以治療。目前，提供臨床上對中度或重度病情患者安全、有效的藥物也是本領域目前需要解決的技術難題。臨床實踐中發現，患者的病情表現為中度或重度的患者，部分是因細菌耐藥而延緩病情所致，該部分患者由于其致病機制和病情情況的復雜性，較難通過常規藥物治愈，因此，提供對細菌耐藥性好且對病情嚴重患者有效的藥物，更是本領域目前最需解決的技術難題。鑒于以上現有技術中存在的問題，相關藥物的研究在不斷的摸索和驗證，以期能獲得耐藥性好、或對嚴重病情有效、或耐藥性好且對嚴重病情有效的臨床使用藥物。相關的摸索研究例如：中國專利文獻CN1513457A公開了一種化合物1的游離酸或其鹽和化合物2的游離酸或其鹽按重量比2∶1至8∶1組成的組合物，其從體外抑菌實驗初步發現，該組合物對分離得到的產β-內酰胺酶的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、產生桿菌、福氏痢疾桿菌及陰溝腸桿菌等菌株有一定的抑制活性。中國抗生素雜志，2009，34(10)：621—631，研究了注射用化合物1與化合物2(2：1)的復合制劑在小鼠體內的急性毒性LD50>7.50g/kg，Beagle犬的灌胃致死劑量為3.0g/kg，其毒性與單用化合物1的毒性相似，動物試驗表明注射用化合物1與化合物2的復合制劑在實驗動物體內耐受性良好。分析化學研究簡報，2010，38(6)：864—868，研究了對24名健康受試者單次靜脈滴注低(1.5g)、中(2.25g)、高(4.5g)劑量的化合物1或化合物2連續7天，每天3次靜脈滴注中劑量化合物1與化合物2(2：1)的復方組合物注射液的藥代動力學，結果發現，化合物1和化合物2血藥濃度隨劑量增加而增高，單次和連續多次給藥濃度無明顯差別，峰形和達峰時間基本一致。中國抗生素雜志，2009，34(11)：699—702，研究了對66例健康受試者分別單次靜滴0.75g、1.5g、3.0g、4.5g、6.0g、7.5g、9.0g或連續靜滴7.5g、9.0g注射用化合物1與化合物2的組合物，用藥后對受試者進行臨床觀察，實驗室檢查及心電圖檢查，結果發現，單次及連續應用注射用化合物1與化合物2的組合物的安全性，耐受性良好。上述研究雖證實了化合物1與化合物2的組合物具有一定地體外活性、動物和人體體內安全性及耐受性。但是這些文獻都沒有報道該組合物在體內是否有效，是否能夠制備成藥物治療何種部位的疾病，治療何種程度的疾病，對哪種疾病具有更好的治療效果，這是有待解決的技術問題。事實上，根據體外活性來推斷體內有效性是非常不可靠的。根據《藥品注冊管理辦法》(2007年版)，新藥注冊申報上市除需藥學研究、體外活性研究、動物急毒、長毒、致癌、致突變等試驗研究外，還需進行臨床人體安全性和有效性評價試驗，觀察人體對于藥物的耐受程度、不良反應、藥物代謝動力學，以及藥物對血常規、尿常規、血生化等的影響，在確保安全后并進一步研究藥物的臨床有效性。其中，臨床安全性、特別是臨床有效性研究才是該復雜研究中最為關鍵的階段。許多體外活性研究、動物試驗研究結果良好進入臨床研究的化合物因體內安全、有效等因素而未能開發成藥品，即使臨床研究證明體內安全的化合物，也因缺乏體內有效而未能開發成藥品。說明化合物或組合物的體外活性、體內安全與體內是否有效不直接相關，不具有可預測性。如藥學進展，2004，28(4)：163—168中報導：目前，新藥進入市場并不是一個十分有效的過程，其中90％以上進入臨床研究的藥物最終由于安全性、藥代動力學、藥效等因素而功虧一簣。在抗生素藥物的研究歷史中，多種體外活性良本文檔來自技高網...

【技術保護點】
化合物1與化合物2的組合物在制備治療由細菌引起的化合物1單藥耐藥的泌尿系統感染藥物的應用，所述泌尿系統感染臨床表現為急性腎孟腎炎，其中，化合物1和化合物2分別如式(I)和式(II)所示：所述細菌為產β?內酰胺酶細菌。

【技術特征摘要】
2012.08.10 CN 20121028482091.化合物1與化合物2的組合物在制備治療由細菌引起的化合物1單藥耐藥的
泌尿系統感染藥物的應用，所述泌尿系統感染臨床表現為急性腎孟腎炎，其中，
化合物1和化合物2分別如式(I)和式(II)所示：
所述細菌為產β-內酰胺酶細菌。
2.如權利要求1所述的化合物1與化合物2的組合物的應用，其特征在于：所
述泌尿系統感染為中度或重度泌尿系統感染。
3.如權利要求1至2任一權利要求所述的化合物1與化合物2的組合物的應用，
其特征在于：所述細菌對所述組合物敏感。
4.如權利要求1至2任一權利要求所述的化合物1與化合物2的組合物的應用，
其特征在于：組合物中以游離酸計的化合物1和以游離酸計的化合物2的重量
比為2：1～4：1。
5.如權利要求3所述的化合物1與...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫強，張玉生，樸永吉，
申請(專利權)人：凌莉，
類型：發明
國別省市：廣東;44