一種固體藥物組合物及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種固體藥物組合物，含化合物A以及一種以上藥學(xué)上可接受的藥用輔料，該固體藥物組合物中的雜質(zhì)E重量百分含量不超過1.0％。本發(fā)明專利技術(shù)提供的固體藥物組合物，穩(wěn)定性良好，從而有效地保證了藥物使用的安全性及有效性。同時(shí)降低了藥物組合物使用過程中不良反應(yīng)的發(fā)生，有效地保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，對(duì)用藥安全性和有效性提供了良好的保障。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種固體藥物組合物，其包含化合物A以及一種以上藥學(xué)上可接受的藥用輔料，及其制備方法。
技術(shù)介紹
心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰))是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，為各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一。自2005年以來(lái)，由于心血管病危險(xiǎn)因素的流行，我國(guó)心血管病的發(fā)病人數(shù)呈持續(xù)增加的態(tài)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)心血管病患者約為2.9億人，其中心力衰竭病患約有450萬(wàn)人(《中國(guó)心血管病報(bào)告2013》)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是被證實(shí)能降低患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是工人的治療心衰的首選藥物，依拉普利即為常用于臨床心衰治療的ACEI之一?；衔顰(其結(jié)構(gòu)式如式I所示)，是由諾華公司研發(fā)的一種用于抗心衰的藥物，其結(jié)構(gòu)在專利WO2007056546A1中首次公開。該化合物由N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸和(2R,4S)-5-聯(lián)苯-4-基-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯通過非共價(jià)鍵結(jié)合而成的超分子絡(luò)合物(復(fù)合物)，具有血管緊張素受體阻斷和中性內(nèi)肽酶抑制雙重作用。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與依拉普利治療組相比，化合物A使受試者因心力衰竭住院率下降了21％，并減少了心力衰竭的癥狀和身體限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面優(yōu)于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。因此，化合物A是一種極具市場(chǎng)潛力抗心衰藥物。該藥物臨床用于降低慢性心衰病人心臟病死亡和因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，其具有神經(jīng)毒性和血管神經(jīng)性水腫、低血壓、腎功能受損、高血鉀等不良反應(yīng)。藥物中的雜質(zhì)多數(shù)具有潛在生物活性，可與藥物相互作用，影響藥物的安全性和有效性，甚至產(chǎn)生毒性?；衔顰的雜質(zhì)E是我們?cè)谥苿┨幏椒€(wěn)定性樣品中檢測(cè)到的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如式II所示。國(guó)際專利WO2009061713A1公開了一種含有化合物A的固體口服型制劑，該固體口服型制劑由填充劑微晶纖維素，崩解劑交聯(lián)聚維酮、粘合劑羥丙纖維素，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂、無(wú)水膠態(tài)二氧化硅和滑石粉組成。但是對(duì)該固體口服型制劑的穩(wěn)定性、雜質(zhì)及含量控制未做過研究。本專利技術(shù)的專利技術(shù)人對(duì)含有化合物A的固體藥物組合物中的雜質(zhì)E含量對(duì)藥物組合物穩(wěn)定性及安全性的影響進(jìn)行了深入的研究，并由此完成本專利技術(shù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種含有化合物A的固體藥物組合物，該固體藥物組合物具有特定的雜質(zhì)E含量。本專利技術(shù)的專利技術(shù)人經(jīng)過大量的驗(yàn)證試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含有化合物A的固體藥物組合物的穩(wěn)定性受藥物組合物雜質(zhì)E的含量的影響明顯，而且組合物樣品中產(chǎn)生的雜質(zhì)E會(huì)嚴(yán)重影響到該固體藥物組合物的安全性和有效性。因此，控制雜質(zhì)E在含化合物A的固體組合物中的含量成為保證該固體組合物質(zhì)量的關(guān)鍵。本專利技術(shù)提供的含有化合物A的固體藥物組合物，其具有良好的穩(wěn)定性，同時(shí)控制雜質(zhì)E的含量，可以有效地提高該藥物組合物的產(chǎn)品質(zhì)量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而更好地確保該藥物組合物的臨床用藥安全性。本專利技術(shù)的上述有益效果通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種固體藥物組合物，其包含化合物A以及一種以上藥學(xué)上可接受的藥用輔料，該固體藥物組合物中的雜質(zhì)E重量百分含量不超過1.0％，其中化合物A和雜質(zhì)E分別如式I和式II所示：上述含有化合物A的固體藥物組合物，優(yōu)選其雜質(zhì)E重量百分含量不超過0.8％。上述含有化合物A的固體藥物組合物，優(yōu)選其雜質(zhì)E重量百分含量不超過0.3％。所述的“重量百分含量”指的是相對(duì)于化合物A的重量百分含量。上述含有化合物A的固體藥物組合物中的雜質(zhì)E重量百分含量的控制，可以通過控制不同的原料批次，以及藥用輔料組成和用量，或者是優(yōu)化制劑制備工藝，或者是上述方法的結(jié)合優(yōu)化方案得到。上述藥學(xué)上可接受的藥用輔料(簡(jiǎn)稱“可藥用輔料”)包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和穩(wěn)定劑等中的一種或者兩種以上的混合物。所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.5～2.75份(不含包衣用量)。所述粘合劑選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合。羥丙纖維素優(yōu)選低取代羥丙纖維素。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02～0.2份(不含包衣用量)。粘合劑和填充劑的使用，一方面可以使本專利技術(shù)的固體藥物組合物更易制備成各種固體制劑，另一方面使得本專利技術(shù)的固體藥物組合物的溶出更加平穩(wěn)。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述崩解劑的質(zhì)量份用量為0.03～0.2份(不含包衣用量)。所述含化合物A的固體藥物組合物可以進(jìn)一步含有助流劑，所述助流劑選自二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述助流劑的質(zhì)量份用量為0.002～0.05份(不含包衣用量)。本專利技術(shù)所述含化合物A的固體藥物組合物還可以視為處方需要進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑。所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇類、硬脂酸、棕櫚酸、巴西棕櫚蠟中的一種或兩種以上以任意比例的混合。所述潤(rùn)滑劑的量以本領(lǐng)域公知的能實(shí)現(xiàn)潤(rùn)滑效果為準(zhǔn)，優(yōu)選的，當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述潤(rùn)滑劑的質(zhì)量份用量為0.01～0.1份(不含包衣用量)。本專利技術(shù)所述含化合物A的固體藥物組合物還可以視為處方需要進(jìn)一步包含增塑劑、防腐劑、矯味劑、增溶劑、著色劑、分散劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑等中的一種或兩種以上上述物質(zhì)的混合物。所述增塑劑包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油。所述防腐劑包括但不限于苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鉀鈉、丙酸鈣、丙酸鈉、對(duì)羥苯甲酸、對(duì)羥苯甲酸異丙酯。所述的矯味劑包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑，其中甜味劑可以是蔗糖、甜菊苷、單糖漿、芳香糖漿、甘油、山梨醇、糖精鈉、蛋白糖；膠漿劑可以是海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；泡騰劑可以是有機(jī)酸如枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉。所述增溶劑包括但不限于脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、磷脂、膽固醇、硬脂酸鹽(如硬脂酸鈉)、油酸鹽(如油酸鈉)、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉。所述的著色劑包括但不限于甜菜紅、胭脂紅、胡蘿卜素、檸檬黃、松葉蘭、葉綠酸銅鈉鹽、焦糖、鋁色淀、黃氧化鐵、亮藍(lán)。所述的分散劑包括但不限于三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、焦磷酸鈉、硅酸鹽類、三乙基己基磷酸、甲基戊醇、纖維素衍生物、聚丙烯酰胺、古爾膠、脂肪酸聚乙二醇酯。遮光劑包括但不限于二氧化鈦、氧化鋅、黃氧化鐵。所述的釋放速度調(diào)節(jié)劑選自蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、聚乙二醇(PEG)。為了使具體制劑劑型的效果更加完善，本專利技術(shù)會(huì)適當(dāng)增加上述的一種或兩種以上的輔料。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說，依據(jù)其掌握的普通技術(shù)知識(shí)和公知常識(shí)可以適當(dāng)?shù)氖褂蒙鲜鲚o料，本專利技術(shù)不再做進(jìn)一步說明。通過制劑技術(shù)知識(shí)，有多種可以控制藥物組合物中雜質(zhì)E的方法，可以是上述方法的進(jìn)一步衍生和修改調(diào)整，然而對(duì)于本專利技術(shù)的含有化合物A的固體藥本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種固體藥物組合物，其包含化合物A以及一種以上藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其特征在于，該固體藥物組合物中的雜質(zhì)E重量百分含量不超過1.0％，其中化合物A和雜質(zhì)E分別如式I和式II所示：

【技術(shù)特征摘要】
2015.07.11 CN 20151040660211.一種固體藥物組合物，其包含化合物A以及一種以上藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其特征在于，該固體藥物組合物中的雜質(zhì)E重量百分含量不超過1.0％，其中化合物A和雜質(zhì)E分別如式I和式II所示：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其特征在于，該固體藥物組合物中的雜質(zhì)E重量百分含量不超過0.8％。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其特征在于，該固體藥物組合物中的；雜質(zhì)E重量百分含量不超過0.3％。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和穩(wěn)定劑中的一種或者兩種以上的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意比例的混合；當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.5～2.75份(不含包衣重量)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合；當(dāng)化合物A的質(zhì)量份為1時(shí)，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02～0.2份(不含包衣重量)。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：植建瓊，葉冠豪，許文杰，鄧運(yùn)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：凌莉，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：廣東;44