一種具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種具有抗菌活性的1,2,4?惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。該類化合物具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：

A system with 1,2,4 indole derivatives and evil two were structure preparation method and application in preparing antibacterial medicine.

The invention discloses a method for preparing indole derivatives and antimicrobial activity of 1,2,4 was two evil structure and application in preparing antibacterial medicine, belonging to the technical field of pharmaceutical synthesis. The compound has the structure shown in the general formula I:

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及一種具有抗菌活性的1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物及制備方法和在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，屬于藥物合成

技術(shù)介紹
感染性疾病是致病微生物(如細(xì)菌、病毒、寄生蟲或真菌)引起的一類臨床常見疾病，也是引起患者死亡的最常見的原因之一。由于抗生素濫用引起細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，引起了國際醫(yī)藥界的高度重視。全世界每年大約有50％的抗生素被濫用，尤其在中國這一比例甚至接近80％。根據(jù)我國細(xì)菌耐藥檢測網(wǎng)2009年的數(shù)據(jù)(呂媛，鄭波，李耘等。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(基礎(chǔ)網(wǎng))報告。第8屆全國抗菌藥物臨床藥理學(xué)術(shù)會議論文集)，在國內(nèi)一百余家醫(yī)院內(nèi)檢出的細(xì)菌中，葡萄球菌(金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌)對甲氧西林、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等多種常見抗生素均有超過50％的耐藥率；大腸桿菌對喹諾酮及第三代頭孢菌素的耐藥率也都在50％以上，且有66.2％的大腸桿菌可以產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。正是由于藥物的濫用，使細(xì)菌迅速適應(yīng)了抗生素的環(huán)境，各種超級細(xì)菌如抗萬古霉腸球菌(VRE)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)等相繼被發(fā)現(xiàn)。由于耐藥菌引起的感染，抗生素?zé)o法控制，最終導(dǎo)致病人死亡。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是金黃色葡萄球菌的一獨特菌株，對幾乎所有青霉素類抗生素耐藥，包括甲氧西林及其他抗β內(nèi)酰胺酶的青霉素(王欣。醫(yī)院耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物及耐藥性分析。長春：吉林大學(xué)，2007，52-54)。此外，MRSA還可通過改變抗生素作用靶點，產(chǎn)生修飾酶，減低通透性等不同機(jī)制，對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類、磺胺類、利福平產(chǎn)生不同程度的耐藥，目前僅對萬古霉素敏感(Hooper,D.C.,2002,ThelancetInfectiousDiseases2:530-538)。MRSA可引起肺部感染、膿毒性關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎和敗血癥等，并引起許多皮膚、皮膚結(jié)構(gòu)與軟組織感染。20世紀(jì)80年代初期，MRSA開始爆發(fā)流行，目前已成為嚴(yán)峻的臨床和公共衛(wèi)生安全問題。因此，研發(fā)新型抗MRSA藥物是當(dāng)今社會迫切需要解決的重大課題，已經(jīng)刻不容緩。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人經(jīng)過對所在實驗室合成化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)相對簡單、具有抗菌活性的通式I所示的新化合物，由此可能對細(xì)菌(或真菌)感染所致疾病的治療作用，從而在制藥抗菌藥物領(lǐng)域具有潛在的用途。本專利技術(shù)采用以下技術(shù)方案：一種具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，它具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：其中：A環(huán)為芳香環(huán)時，R1和R2為芳環(huán)上鄰位、間位及對位取代基團(tuán)，R1或R2可分別或同時為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羥基、巰基、甲巰基、乙?guī)€基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、嗎啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香環(huán)為苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A環(huán)為非芳香環(huán)時，R1和R2同時為氫。上述的具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的制備方法，它包括以下步驟：a)將對氰基吲哚與鹽酸羥胺反應(yīng)得到式2化合物，其中，催化劑為三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶；反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一種；該反應(yīng)溫度為0℃～120℃；反應(yīng)時間為1～12小時；所述式2化合物結(jié)構(gòu)式如下：b)將式2化合物與式3化合物反應(yīng)在縮合劑催化作用下得到目標(biāo)通式I化合物；所用的縮合劑為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種或兩種以上的組合；所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、二氯乙烷、N,N-二異丙基乙胺、水中的一種或兩種以上的組合；反應(yīng)溫度為0℃～130℃；反應(yīng)時間為6～12小時；所述式3化合物結(jié)構(gòu)式如下：其中：A環(huán)為芳香環(huán)時，R1和R2為芳環(huán)上鄰位、間位及對位取代基團(tuán)，R1或R2可分別或同時為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羥基、巰基、甲巰基、乙?guī)€基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、嗎啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香環(huán)為苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A環(huán)為非芳香環(huán)時，R1和R2同時為氫。反應(yīng)流程如下圖所示：本專利技術(shù)還提供了一種上述的具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)還提供了一種用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物，它是由上述通式I所示的具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)片段的吲哚衍生物為活性成分或主要活性成分，輔以藥學(xué)上可接受的輔料制成。本專利技術(shù)的有益效果是：本專利技術(shù)的化合物為首次合成的一類新生物堿化合物，在對合成化合物體外模型測試實驗中，首次發(fā)現(xiàn)該類化合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有一定的抑制活性，因而它們在制備抗菌藥物及治療細(xì)菌感染中具有潛在的應(yīng)用前景。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例對本專利技術(shù)做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。這些實施例僅用于說明本專利技術(shù)而不用于限制本專利技術(shù)的范圍。實施例1式2化合物的制備將粉末狀的對氰基吲哚(式1)1.42g溶解到50ml無水乙醇中，冰浴至0℃，加入4.04g三乙胺和1.67g鹽酸羥胺，攪拌0.5h后，加熱回流(80℃)過夜。TLC檢測反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)液。乙酸乙酯萃取(50ml*3)，將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化得到黃色粘稠物N'-羥基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)1.44g，產(chǎn)率82.3％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.15(s,1H),9.36(s,1H),7.85(m,1H),7.45(dd,J＝1.59Hz,J＝8.45Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),6.44(m,1H),5.69(s,2H).ESI-MSm/z:176.1[M+H]+實施例2通式I化合物的制備10ml二氯甲烷溶解2mmol式3化合物，加入2.2mmolN,N-二異丙基乙胺和2.2mmol2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，室溫攪拌3h，TLC檢測反應(yīng)完全。向上述反應(yīng)液中加入溶解于二氯甲烷中的2mmolN'-羥基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)，室溫攪拌三小時，TLC檢測反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)液。乙酸乙酯萃取(25ml*3)，將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌3次用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到殘渣。10ml乙醇溶解上述殘渣，加入4mmol無水乙酸鈉，加熱回流(80℃)過夜，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓濃縮反應(yīng)液，硅膠色譜純化得到相應(yīng)的通式I化合物。其式3中所示化合物，A環(huán)為芳香環(huán)時，R1和R2為芳環(huán)上鄰位、間位及對位取代基團(tuán)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種具有1,2,4?惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：其中：A環(huán)為芳香環(huán)時，R1和R2為芳環(huán)上鄰位、間位及對位取代基團(tuán)，R1或R2可分別或同時為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羥基、巰基、甲巰基、乙?guī)€基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、嗎啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香環(huán)為苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A環(huán)為非芳香環(huán)時，R1和R2同時為氫。2.一種權(quán)利要求1所述的具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：a)將對氰基吲哚與鹽酸羥胺反應(yīng)得到式2化合物，其中，催化劑為三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶；反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一種；該反應(yīng)溫度為0℃～120℃；反應(yīng)時間為1～12小時；所述式2化合物結(jié)構(gòu)式如下：b)將式2化合物與式3化合物反應(yīng)在縮合劑催化作用下得到目標(biāo)通式I化合物；所用的縮合劑為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、偶氮二甲酸二乙酯、...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：江成世，李家誠，谷勁松，張華，單秋麗，韓甜，
申請(專利權(quán))人：濟(jì)南大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：山東,37