甘草次酸類新化合物實體及其用途制造技術

甘草次酸類新化合物實體，具有較少的吸濕性、較好的存儲穩定性，適用于制備用于人或動物的慢性胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃及十二指腸的復合潰瘍、腦血管痙攣、子宮癌、直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、帕金森氏癥、癲癇、改善記憶力、復發性口瘡、登革熱病毒感染性疾病、全身性的感染或全身性的炎癥性疾病，尤其是敗血癥和膿毒血癥的治療或預防的藥物中的應用。

Glycyrrhetinic acid novel compound substance and use thereof

Glycyrrhetinic acids as new chemical entities, moisture absorption and good storage stability is less, suitable for the preparation of human or animal chronic gastric ulcer, duodenal ulcer and gastric and duodenal ulcer, composite cerebral vasospasm, uterine cancer, colorectal cancer, breast cancer, bladder cancer, Parkinson's disease, epilepsy, memory improvement recurrent aphthe, dengue fever, viral disease, systemic infection or systemic inflammatory disease infection, especially the application of drug treatment or prevention of sepsis and sepsis in.

【技術實現步驟摘要】
甘草次酸類新化合物實體及其用途
本專利技術涉及醫藥
，具體地說是提供具有等作用的甘草次酸類新化合物實體及其用途——甘珀酸鈉結晶水合物及其制備和用途。
技術介紹
甘珀酸鈉(C34H48Na2O7,CAS:7421-40-1，分子量：614.73；別名，生胃酮)系甘草次酸琥珀酸單酯的雙鈉鹽，用來治療消化性潰瘍病的藥物。在胃內吸收迅速，極易與胃蛋白酶結合,使胃蛋白酶和細胞內的胃蛋白酶原滅活,增強胃粘膜屏障作用,使潰瘍面愈合,具有良好的抗潰瘍及促進組織再生的作用；還能減少胃上皮細胞的脫落,延長迅速增殖的粘膜細胞的壽命增加胃粘液的產生、分泌和粘稠度,并保護胃粘膜免受膽汁返流的損害阻止氫離子的逆向擴散,改變前列腺代謝等,因而能增強胃粘膜的自體保護作用，加速胃潰瘍的愈合及預防應激引起的胃糜爛。用于慢性胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃及十二指腸的復合潰瘍等癥。一般治療劑量是50-100mg,日三次,飯后服。如有灼燒感可與牛乳同服。英國醫學研究人員發現，生胃酮能夠有效改善老年人記憶力，研究人員給年齡在55-75歲之間的老年男性每日3次服用“生胃酮”，持續用藥4周。其中12人患有2型糖尿病，記憶力有不同程度損傷，但幾個星期之后，測試顯示所有參與試驗者的詞匯記憶能力均提高了10％左右(文獻1：大眾衛生報/2004年5月19日)。腦血管痙攣是自發性蛛網膜下腔出血后的嚴重并發癥，目前缺乏有效治療腦血管痙攣(CVS)的藥物，現有的藥物主要是鈣離子拮抗劑(如尼莫地平等)，該類藥物僅有預防腦血管痙攣形成的作用，對已形成的腦血管痙攣，尤其對延遲性腦血管痙攣療效不滿意。而據文獻報道，甘珀酸鈉能有效抑制腦血管痙攣，而且其給藥劑量遠低于胃潰瘍的治療劑量。其作用機理為：通過降低縫隙連接(GJ)的通透性，或關閉部分縫隙連接通道，抑制離子流、第二信使分子、電流在細胞間傳遞，從而減少參與收縮的平滑肌細胞數量，抑制平滑肌細胞收縮(文獻2：中國專利，甘珀酸在制備治療腦血管痙攣藥品中的應用，申請號200710051504.6；文獻3：張桂青,等，甘珀酸干預對大鼠腦缺血再灌注損傷的影響,中國組織化學與細胞化學雜志,2009年03期,國家自然科學基金資助項目,國家杰出青年基金項目；文獻4：張光運，等，甘珀酸對大鼠腦皮質缺血后神經元損傷的影響，第四軍醫大學學報，2004，25(12):1092-1094)。安徽醫科大學的董淑英、李俊研究縫隙連接抑制劑甘珀酸對大鼠缺血/再灌注損傷的保護作用(文獻5：2013年)。結果發現，與缺血/再灌注組相比，缺血/再灌注+甘珀酸組大鼠神經功能障礙評分及腦梗死百分率明顯降低(P<0.05)，腦組織病理學改變明顯減輕；與缺血后處理組相比，缺血后處理+甘珀酸組大鼠神經功能障礙評分及腦梗死百分率明顯降低(P<0.05)，腦組織病理學改變得以明顯改善。Cx43總蛋白表達的檢測結果發現，與缺血/再灌注組相比，缺血/再灌注+甘珀酸組大鼠腦組織的Cx43總蛋白的表達明顯降低(P<0.05)；與缺血后處理組相比，缺血后處理+甘珀酸組大鼠腦組織的Cx43總蛋白的表達明顯降低(P<0.05)。結果說明，縫隙連接抑制劑可增強腦缺血后處理的保護作用。文獻顯示，甘珀酸鈉也可用于治療口腔科中的常見病復發性口瘡(文獻6：一種甘珀酸鈉的口腔貼劑，中國專利申請號：201510306599.6；文獻7：徐棣，生胃酮外用治療復發性口瘡，口腔醫學，1988年01期)，將小棉棒蘸少許生胃酮藥末涂患處，每日飯前后半小時各涂1次，涂藥后患處可稍有疼痛感,數分鐘后消失。一般按醫囑用藥者潰瘍多在2～4天內消失。研究發現，甘珀酸鈉對癲癇的預防和治療有較好效果(文獻8、ChenW,GaoZ,NiY,DaiZ；Carbenoxolonepretreatmentandtreatmentofposttraumaticepilepsy.NeuralRegenRes.2013Jan15；8(2):169-76.文獻9、蘭莉，等，甘珀酸對戊四氮點燃癲癇大鼠行為和深部腦電活動的影響，西安交通大學學報(醫學版)，2007年，28(6)：627-630)。最近研究還發現，甘珀酸鈉對帕金森氏癥具有很好的效果(文獻10：ThakurP,NehruB.InhibitionofneuroinflammationandmitochondrialdysfunctionsbycarbenoxoloneintherotenonemodelofParkinson'sdisease.MolNeurobiol.2015,51(1):209-19.)。中山大學的研究人員發現(文獻11：中國專利申請號201210588691.2)：甘珀酸能抑制登革病毒對易感細胞的感染，為甘珀酸臨床用于治療登革熱病毒感染性疾病提供實驗證據，并公開了甘珀酸在制備抗登革病毒藥物中的應用。而登革病毒(Denguevirus，DENV)感染是當今人類中流行最廣的蟲媒病毒病。據WHO估計，全球有25～30億人口面臨感染登革病毒的危險，每年大約有5千萬到1億登革熱(denguefever，DF)病例發生，患者表現出高熱、頭痛、肌痛、關節痛及皮疹等癥狀，這其中有50萬例發展成更為嚴重的登革出血熱(Denguehemorrhagicfever，DHF)和登革休克綜合征(Dengueshocksyndrome，DSS)，其死亡率為5％～10％。近期的文獻(文獻12：中國專利申請號：201310173466.7)還報道了甘珀酸或其藥學上可接受的鹽用于制備治療全身性的感染或全身性的炎癥性疾病，尤其是敗血癥和膿毒血癥的藥物中的新用途。在低劑量下，譬如，3.0毫克/公斤體重的甘珀酸鈉分別將敗血癥動物在第八天的存活率從21％提高到50％和57％；6.0毫克/公斤體重的甘珀酸鈉將敗血癥動物的存活率從42％提高到85％。這些結果表明甘珀酸鈉可以治愈患嚴重敗血癥小鼠。敗血癥或膿毒血癥是一種對重度感染的全身性的高強度的炎癥反應。敗血癥或膿毒血癥至今仍是醫院內重癥病房病人的主要致死原因。例如:在美國有750,000人患敗血癥,其中20％的敗血癥病人死亡。在中國醫院內感染的患者中敗血癥發病率高達10％左右。目前敗血癥或膿毒血癥的治療方法主要是支持性的,并且經常無效。因此，繼續尋找有效的治療辦法十分必要。文獻表明(文獻13)，甘珀酸鈉對子宮癌、直腸癌、乳腺癌和膀胱癌等有較好的療效，效果超過甲氨蝶呤、長春新堿等抗癌藥物，且毒副作用小。目前公開的文獻僅報道了甘珀酸鈉的合成、藥理與臨床應用狀況等，如參考文獻：文獻13、彭宇，等，甘珀酸鈉的合成，中國醫藥工業雜志，1994,25(3)：106-107；文獻14、一種甘珀酸鈉的制備方法，中國專利申請號：201010551625.9；等。但到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本專利技術的甘珀酸鈉結晶水合物及其制備方法和用途。一個藥物的溶劑化合物或新晶型在藥物研究中具有重要地位。在藥物學領域，藥物晶型和藥物水合物或藥物溶劑化合物的研究工作已列于國家十二五重大新藥創制科技重大專項的研究范圍。化合物的溶劑化合物包括水合物很早就在藥物中比較多的被制備和應用，譬如美國藥典36版、歐洲藥典6.1版以及中國藥典2010本文檔來自技高網...

【技術保護點】
甘草次酸類化合物實體，其特征在于：甘草次酸類化合物實體為甘珀酸鈉1水合物，其分子式為C

【技術特征摘要】
1.甘草次酸類化合物實體，其特征在于：甘草次酸類化合物實體為甘珀酸鈉1水合物，其分子式為C34H48Na2O7·H2O。2.根據權利要求1所述的甘珀酸鈉1水合物，其特征在于：利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2θ的3-60°的測量范圍內，在如下2θ值的位置具有相應的特征值：3.59，4.22，4.63，6.46，7.72，8.65，9.04，9.69，10.23，12.04，12.73，13.65，14.19，14.76，15.14，15.61，16.39，18.28，19.57，20.16，22.68，24.09，5.77，28.94，30.39。3.根據權利要求1所述的甘珀酸鈉1水合物，其特征在于：利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2θ的3-60°的測量范圍內，在如下2θ值的位置具有相應的特征值：4.61，5.95，7.72，9.14,10.27，12.08，12.79，14.15，14.76，15.18，16.44，19.31，20.04。4.根據權利要求1所述的甘草次酸類化合物實體，其特征在于，其制備方法為：將甘珀酸加入到反應容器中，加1-10倍量的水、C1-C6的低分子醇、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種到反應容器中，C1-C6的低分子醇中的一種或幾種，攪拌下加氫氧化鈉溶液或碳酸鈉，攪拌使溶解，使溶液pH值至...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉力，
申請(專利權)人：劉力，
類型：發明
國別省市：廣東,44