前藥化合物及其用途制造技術

本文提供了環狀含磷前藥化合物、它們的制備和它們的用途，諸如通過調節肝中的分子靶標來治療疾病。

Prodrugs, compounds, and uses thereof

The present invention provides cyclic phosphorus prodrugs, their preparation and their use, such as the treatment of diseases by modulating molecular targets in the liver.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】前藥化合物及其用途相關申請的交叉引用本申請要求2014年7月2日提交的美國臨時申請第62/020,044號和2015年4月24日提交的美國臨時申請第62/152,341號的優先權，它們二者以其整體援引加入本文。
本專利技術公開了醫學和化學領域中的組合物和方法。一些公開的實施方案涉及藥用的含有雙磷和三磷的前藥化合物、藥用組合物、以及它們的制備方法和它們的使用方法。一些實施方案包括酸/醇衍生物(諸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯(phosphonamidate)、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯(phenolate)和烷氧基)的前藥化合物、它們的制備和它們的用途。在某些實施方案中，這樣的前藥化合物可用于將酸/醇衍生物選擇性地遞送至肝。
技術介紹
提供以下背景描述來輔助理解本專利技術，但是不視作其為或描述本專利技術的現有技術。前藥常用于改善用于優選給藥途徑的藥劑的某些性質，包括物理化學性質、生物藥物性質或藥代動力學性質。通過組織選擇性活化或滅活來設計某些前藥(也稱為軟藥)以實現治療益處(參見J.Rautio等人.NatureReviewsDrugDiscovery7:255-270(2008))。某些環狀磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯和氨基磷酸酯前藥公開在美國專利第6,312,662號和第7,205,404號中，并被設計用于藥劑的肝靶向。這些前藥被主要在靶組織中表達的肝細胞色素P450酶CYP3A活化，并被設計成實現藥劑向肝的選擇性遞送。由于前藥在肝外是無活性的，因此肝靶向策略會減小生物活性劑在靶向組織以外的藥理學或毒理學效應。所以，一旦用于治療肝疾病或通過干預肝中的分子途徑來治療疾病，則所述肝靶向會顯著地提高藥劑的患者收益/風險比(例如參見M.D.Erion等人.JPharmExpTher312:554-60(2005))。專利技術概述本專利技術描述了新穎的含有雙磷和三磷的酸/醇衍生物(諸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯和烷氧基化物)的前藥化合物、它們的制備和它們的用途。一些實施方案與不會在活化過程中產生乙烯基酮反應性中間體的新穎前藥化合物有關。一些實施方案涉及所述前藥用于增強口服藥物遞送的用途。一些實施方案涉及所述前藥用于增強效率以達到較高三磷酸酯水平的用途。另一個方面包括前藥用于治療疾病的用途，所述疾病受益于增強的藥物向肝和類似的組織和細胞的分布，包括但不限于肝炎、癌癥、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、其它病毒和寄生蟲感染、以及其中肝參與生化終產物(例如葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、脂蛋白、載脂蛋白和性激素結合球蛋白(SHBG))的生產和/或體內穩態控制的代謝疾病、心血管疾病和/或激素疾病。這樣的疾病的實例包括糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖等。在另一方面，使用前藥延長藥物的藥效動力學半衰期。在某些實施方案中，可以使用前藥方法實現母體藥物的持續遞送。在另一方面，使用前藥增加藥物的治療指數。在某些實施方案中，所述前藥可用于將診斷成像劑遞送至肝。一些另外的實施方案涉及制備前藥的方法。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式I的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1和R2獨立地選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；Y選自鍵、O、S、NR4、Si(R4)2和任選地被取代的C1-C6烷基；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基；R4選自H、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式II的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；R5選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；Y′和Y”獨立地選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式III的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；R6選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基、任選地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；R7選自OH、任選地被取代的C1-C6烷基和任選地被取代的C1-C6烷氧基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；Y′選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括式IV的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；R8和R9獨立地選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；R10選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基；Y′和Y”獨立地選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3。在某些實施方案中，M是核苷抗病毒或抗癌劑。在某些實施方案中，M是脂質調節劑。在某些實施方案中，M是細胞核激素受體調節劑。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括藥物組合物，其包含本文提供的任意化合物和藥學上可接受的賦形劑。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療個體的肝中的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的任意化合物。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括通過干預個體的肝中的分子途徑/靶標(例如受體或酶等)來治療疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥有效量的本文提供的任意化合物。一些實施方案也包括向有此需要的個體給藥有效量的其它治療劑。在某些實施方案中，所述個體是哺乳動物。在某些實施方案中，所述個體是人。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文提供的任意化合物用于治療個體的肝中的疾病或其中生理性途徑或病原性途徑涉及的肝的疾病或病癥的用途。一些實施方案也包括與其它治療劑組合的本文提供的任意化合物的用途。本文提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文提供的任意組合物，其用于制備藥物，所述藥物用于治療肝中的疾病或病癥或者其中本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式I的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.07.02 US 62/020,044;2015.04.24 US 62/152,3411.式I的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1和R2獨立地選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；Y選自鍵、O、S、NR4、Si(R4)2和任選地被取代的C1-C6烷基；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基；R4選自H、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基。2.式II的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；R5選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；Y′和Y”獨立地選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。3.式III的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；R6選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基、任選地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；R7選自OH、任選地被取代的C1-C6烷基和任選地被取代的C1-C6烷氧基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；Y′選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。4.式IV的化合物或者其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R1選自H、M、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6雜烷基、任選地被取代的C2-C6烯基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；R8和R9獨立地選自M、Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；R10選自Cl、OH、NH2、任選地被取代的C1-C6烷基、任選地被取代的C1-C6烷氧基和任選地被取代的烷基氨基；M是生物藥劑或生物藥劑的組成部分或生物藥劑的前藥；X和X′獨立地是O或NR3；R3選自H、C1-C6烷基和C1-C6雜烷基；Y′和Y”獨立地選自O、S、任選地被取代的CH2、以及NR3。5.根據權利要求1-4中的任...

【專利技術屬性】
技術研發人員：智林，
申請(專利權)人：配體藥物公司，
類型：發明
國別省市：美國,US