本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體來說公開了一種新的晶體形式Trifluridine化合物及其制備方法與藥物組合物。本發(fā)明專利技術(shù)的Trifluridine新晶型穩(wěn)定性好，溶解度優(yōu)，制備方法重現(xiàn)性較好，操作簡單方便，周期短，成本低，對環(huán)境和人員危害很小，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，在藥物制備中有著非常重要的應(yīng)用價值。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工
，具體來說涉及一種新的Trifluridine晶型及其 制備方法與藥物組合物。
技術(shù)介紹
Trifluridine燈rifluorothymidine，簡稱為FTD或TFT)又名H氣胸巧、曲 氣胸巧、5-H氣-2 '-脫氧胸巧巧-trifluoro-S' -deo巧thymidine)、5-H氣甲 基-2'-脫氧尿巧巧-t;riflu;romethy]_-2'-deoxyu;ridine)、a，a，a-H氣尿巧 (a,a,a-trifluoro-Uridine)，其分子式為?；?amp;成0日，化學結(jié)構(gòu)式如下： 人們對胸巧結(jié)構(gòu)類似物Trifluridine已經(jīng)關(guān)注了很多年，因其具有抗腫瘤和抗 病毒活性，在藥物領(lǐng)域人們對其進行了大量的研究。Trifluridine是一種胸巧酸合成酶 燈巧抑制劑，它可干擾胸巧酸生成，并能W其H磯酸鹽形式嵌合入DNA中，進而破壞DNA。 1964年化ide化erger等人最先合成了Trifluridine,人們發(fā)現(xiàn)它有抗腫瘤作用，并且與 5-氣-2'-脫氧尿巧（F加rd)治療惡性腺瘤療效相當?；谒托┧幚韺W研究，學者又在 乳腺癌和結(jié)腸癌患者中進行了臨床研究，但發(fā)現(xiàn)在一些臨床研究中藥物動力學參數(shù)并不 理想。此外，研究發(fā)現(xiàn)Trifluridine還具有抗病毒作用，1980年FDA批準Trifluridine Viroptic用于治療原發(fā)性角膜結(jié)膜炎和上皮型角膜炎。TAS-102是由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社（Taiho化armaceuticalCo.，Ltd.) 開發(fā)的一種新型口服核巧類抗腫瘤組合藥物，由摩爾比例為1.0:0. 5的核巧類似物 Trifluridine(FTD)與作為胸巧磯酸化酶抑制劑的5-氯-6- (2-亞氨基化咯焼-1-基）-甲 基-2, 4(1H, 3H)-嚼巧二麗鹽酸鹽（Tipiracilhy化ochloride)組成。FTD通過有效插入 DNA而抑制腫瘤細胞增殖，TPI則能夠抑制參與降解FTD的胸巧磯酸化酶，W維持FTD的有 效血濃度。研究發(fā)現(xiàn)TAS-102對已經(jīng)耐受或?qū)藴手委煙o反應(yīng)的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者 是安全且有效的。 作為TAS-102有效藥物組分的Trifluridine具有式I所示的化學結(jié)構(gòu)，而對于其 結(jié)晶度高、純度高且穩(wěn)定性良好的藥用晶型，目前并無文獻報道，因此開發(fā)一種穩(wěn)定性好、 純度高、結(jié)晶度高、適于藥物應(yīng)用的結(jié)晶形式的化ifluridine具有重要的現(xiàn)實意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的之一在于提供穩(wěn)定性化溶解度優(yōu)，制備過程易于工業(yè)化，質(zhì)量重現(xiàn) 性良好，能很好控制產(chǎn)品純度的化ifluridine晶型。為實現(xiàn)送一目的，本專利技術(shù)提供了W下技術(shù)方案： 一種式I所示Trifluridine化合物，所述Trifluridine化合物為晶體形式， 將本專利技術(shù)中提供的晶體形式化ifluridine化合物進行X-射線粉末衍射測試，所得到的 X-射線粉末衍射圖具有W2 0角度表示的7. 21 + 0. 2°、9. 93 + 0. 2°、14. 41?！?.2°、 19. 15?！?. 2。、20. 33° ±0. 2。、21.84。±0. 2。、23. 27° ±0. 2。、31.30° ±0. 2。特 征衍射峰。 進一步地，該晶體形式Trifluridine化合物的X-射線粉末衍射圖還具有 W20 角度表示的 19.88 + 0.2。、24. 74 + 0. 2。、24. 94。±0.2。、29. 01?！?.2。、 29. 94° ±0.2°、32. 25?！?.2°、33. 23。±0.2°特征衍射峰中的一個或多個衍射峰。 更進一步地，所述的晶體形式化ifluridine化合物具有如圖1所示的X-射線粉 末衍射圖。圖1的X-衍射數(shù)據(jù)見表1 ; 本專利技術(shù)所公開的晶體形式Trifluridine化合物，W漠化鐘壓片法，測得傅里葉 紅外光譜在波數(shù)（cm1);3400、3179、3128、3067、2823、1732、1681、1486、1369、1317、1280、 1042、990、875、446處有特征吸收峰，基本如附圖2所示。同時差示掃描量熱分析值sc)顯 示在189. 06°C有一個明顯的吸熱峰，并在200°C附近有一放熱峰，基本如附圖3所示。熱重 分析（TGA)曲線表明樣品在加熱至10(TC時未有失重，該晶型不含吸附水和溶劑。 本專利技術(shù)的另一個目的在于提供制備上述晶體形式化ifluridine化合物的方法， 所述方法包括W下步驟： (1)將化ifluridine初產(chǎn)品加入己酸烷基醋或者己酸烷基醋與Ce~Cs焼姪的混 合溶劑中，打漿，過濾； (2)將濾得的固體加入水和。~C4脂肪族醇類溶劑的混合溶劑中，加熱至澄清， 靜置析晶，過濾，干燥得到化ifluridine化合物晶型。 所述的己酸烷基醋選自己酸甲醋、己酸己醋、己酸異丙醋或己酸了醋，優(yōu)選自己酸 己醋或己酸了醋，特別優(yōu)選自己酸己醋；所述Ce~Cs焼姪選自正己焼、環(huán)己焼或正庚焼，優(yōu) 選自正己焼或正庚焼，特別優(yōu)選自正庚焼；。~C4脂肪族醇類溶劑選自甲醇、己醇、丙醇、異 丙醇、正了醇、異了醇或叔了醇，優(yōu)選自己醇、丙醇或正了醇，特別優(yōu)選自己醇。 步驟（1)所述的混合溶劑中己酸烷基醋與Ce~Cs焼姪的體積比為1;n，其中0< n《4。 所述步驟（1)中，在20~32°C下打漿，優(yōu)選溫度為25~3(TC。 所述的混合溶劑中水和Cl~C4脂肪族醇類溶劑的混合體積比為1~4 ; 1。[002引所述步驟似中，在10~25C下靜置析晶，優(yōu)選溫度為16~2(TC。 優(yōu)選地，相對于每克Trifluridine初產(chǎn)品，所述己酸烷基醋或者己酸烷基醋與 Ce~Cs焼姪的混合溶劑的用量為5mL~17mL。步驟似中所述的己酸烷基醋或者己酸焼 基醋與Q~Cs焼姪的混合溶劑與步驟（3)中所述的水和。~C4脂肪族醇類溶劑的混合溶 劑的體積比為2~9 ;1。本專利技術(shù)提供的Trifluridine可W與Tipiracilhy化ochlorideW及藥學上可接 受的載體組成藥物組合物?；痠fluridine與Tipiracilhy化ochloride摩爾比優(yōu)選地為 2;(0. 85~1. 15);更優(yōu)選地為2:1。 本專利技術(shù)提供的Trifluridine晶型形式具有很好的溶解性和穩(wěn)定性，在高溫高濕 環(huán)境下，晶型沒有變化，有關(guān)物質(zhì)和含量穩(wěn)定性都較好，變化較小；而且制備方法重現(xiàn)性較 好，操作簡單方便，周期短，成本低，對環(huán)境和人員危害很小，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，可W很好 的解決目前現(xiàn)有技術(shù)中的不足，具有顯著的有益效果?！靖綀D說明】 圖1為本專利技術(shù)晶體形式Trifluridine化合物的X-射線粉末衍射圖； 圖2為本專利技術(shù)晶體形式Trifluridine化合物的傅里葉紅外光譜圖； 圖3為本專利技術(shù)晶體形式Trifluridine化合物的差示掃描量熱分析值SC)圖； 圖4為本專利技術(shù)晶體形式Trifluridine化合物的熱重分析燈GA)圖?！揪唧w實施方式】 下面通過實施例來進一步說明本專利技術(shù)。應(yīng)該正確理解的是；本專利技術(shù)的實施例中的 方法僅僅是用于說明本專利技術(shù)而給出，而不是對本專利技術(shù)的限制，所W，在本專利技術(shù)的方法前提下 對本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種式I所示Trifluridine化合物，其特征在于，所述Trifluridine化合物為晶體形式，其X?射線粉末衍射圖具有以2θ角度表示的7.21±0.2°、9.93±0.2°、14.41°±0.2°、19.15°±0.2°、20.33°±0.2°、21.84°±0.2°、23.27°±0.2°、31.30°±0.2°特征衍射峰。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳慶財，趙俊，趙小偉，趙騫，楊瑞峰，李淦，
申請(專利權(quán))人：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32
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