一種抗HBV感染的宿主HNF因子抑制劑及其用途制造技術

本發明專利技術屬生物醫藥技術領域，涉及用于臨床治療乙肝病毒感染疾病的藥物。本發明專利技術提供了能特異性抑制宿主核轉錄因子HNF的天然活性物質黃芩苷在制備抗乙肝病毒HBV的藥物中的用途，以及由黃芩類化合物與核苷類化合物組成的藥物組合物在用于制備臨床治療乙肝病毒感染疾病的藥物中的用途。經實驗證實，所述的黃芩苷通過干擾核轉錄因子抑制HBV的復制活性，具有明顯的抑制野生型及耐拉米夫定突變株的乙肝病毒的復制的作用，與核苷類似物組合，能有效增強乙肝病毒耐藥突變株的干預效果，減少核苷類藥物的毒副作用，可用于制備用于臨床治療乙肝病毒感染疾病的藥物。

Anti HBV infection host HNF factor inhibitor and uses thereof

The invention belongs to the technical field of biological medicine, and relates to a medicine used for treating hepatitis B virus infection diseases in clinic. The invention provides a medicament for natural active substances of baicalin host specific inhibition of nuclear transcription factor HNF in the preparation of anti hepatitis B virus in HBV, and a pharmaceutical composition consisting of baicalin compounds and nucleoside compounds used in the preparation of a medicament for the clinical treatment of hepatitis B virus infection in. The experiment confirmed that the baicalin inhibits the replication activity of HBV by interfering with the nuclear transcription factor, has the obvious inhibition of wild type and mutant of hepatitis B virus replication effect of lamivudine resistance, and nucleoside analogues combined, can effectively enhance the hepatitis B virus mutant strains of the intervention effect, reduce the side effects of nucleoside drugs that can be used for preparing drugs for clinical treatment of hepatitis B virus infection.

【技術實現步驟摘要】
一種抗HBV感染的宿主HNF因子抑制劑及其用途
本專利技術屬生物醫藥
，涉及天然活性物質中的抗病毒藥物,具體涉及一種抗HBV感染的宿主HNF因子抑制劑，尤其涉及宿主細胞肝核因子HNF特異性抑制劑黃芩苷或與核苷類藥物組合，用于臨床治療乙肝病毒感染疾病。
技術介紹
據國家衛生部2010年最新的統計數據表明，全國的乙肝表面抗原流行率是7.18％，比以前的11％，下降趨勢明顯，表明目前采用的防控手段有效。由于中國的人口基數龐大，中國仍約有9300萬例乙肝病毒攜帶者，其中慢性乙肝患者約2000-3000萬。而相關性的統計研究表明乙肝病毒感染引起的慢性肝炎與肝衰竭、肝硬化和原發性肝癌密切相關，每年近30萬人死于與乙肝相關的肝硬化和肝癌等，是我國目前最為突出的一個公共衛生問題。研究顯示，我國肝癌患者中，90％以上是由乙肝病毒感染引起，乙肝病毒對肝臟損害先表現為肝細胞炎癥壞死，爾后發展成肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌，因此乙型肝炎病毒感染防治仍是目前中國乃至全世界的科研人員研究的熱點。目前臨床上的治療HBV感染的藥物主要是干擾素(包括IFN-α和PEG-IFN)和核苷(酸)類似物藥物，如拉米夫定(Lamivudine,LMV)、阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil,ADV)、恩替卡韋(Entecavir,ETV)、替比夫定(Telbivudine，LdT)，實踐顯示，這些藥物都存在不足之處，使用均有局限性；IFN-α對乙肝患者的HBeAg和HBV-DNA的轉陰和肝功能的恢復有效率約為30％，但患者對其耐受性較差，副作用也較多，PEG-IFN的治療效果雖略優于IFN-2α，但耐受性與副作用與IFN-α相似；核苷(酸)類似物藥物因其強大的抑制HBV病毒復制的效果成為目前治療HBV感染首要的選擇，但由于其不能清除HBVcccDNA(covalentlyclosedcircularDNA)，所以需要長期服藥，從而導致了耐藥問題的產生，尤其是最早上市的核苷(酸)類似物藥物拉米夫定耐藥突變問題最為突出，嚴重影響治療效果；恩替卡韋是較新型的核苷(酸)類似物藥物，于2005年獲得美國FDA批準上市；恩替卡韋為2’-戊環脫氧鳥嘌呤核苷類似物，是目前抗HBV作用最強的核苷(酸)類似物藥物，對于使用核苷(酸)類似物藥物的初治患者，恩替卡韋療效顯著且耐藥變異的發生率很低，5年耐藥發生率只有1.2％，但是當恩替卡韋用作已經產生拉米夫定耐藥的患者的替代治療藥物時，耐藥發生率則會明顯提高，3年和5年的耐藥發生率分別達15％和51％；另外，雖然恩替卡韋和其它核苷(酸)類似物藥物一樣，總體安全性和耐受性良好，但部分患者還是會發生中到重度的不良反應，常見的如頭痛、疲勞、眩暈、惡心等。由于目前的治療手段存在的缺陷，人們一直在努力探索更多種類的安全有效的抗HBV藥物和方法，除了開發更新型的化學藥物，其它研究方向還包括細胞因子的使用(如IFN-λ、IL-7和IL-21)、治療性疫苗、Toll樣受體激動劑、RNA干擾、HBV特異性T細胞恢復治療等。而從天然產物中發掘抗HBV活性成分也日益受到關注。天然產物因其資源豐富，種類繁多，已成為創新藥物的重要源泉，研究表明許多天然產物具有抗HBV的作用，其結構成分包括了黃酮類、苯丙素類、萜類、生物堿、醌類和多糖等類型的化合物，與目前臨床上應用的以核苷(酸)類似物為主的抗HBV藥物的單一結構類型相比，更具多樣性，抗病毒的機制也各不相同，這不僅有助于開發抗HBV新藥，并且對發展聯合用藥，提高療效，減小副作用和耐藥突變的發生都有重要意義。黃芩苷是從唇形科植物黃芩(ScutellariabaicalensisGeorigi)的干燥根中提取的一種黃酮類化合物,其原植物主要產于東北、河北、山西、河南、陜西、內蒙古等地；日本、韓國等也發現有黃芩的產地；其中黃芩苷是黃芩的主要有效成分之一,也是黃芩及其制劑的主要質量控制指標成分，據藥理學研究報道,黃芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、免疫調節、降壓、鎮靜、利膽、保肝、抗氧化和解痙等功效，體外實驗表明,黃芩苷對HBV復制有一定抑制作用,在臨床上黃芩苷藥物作為乙肝治療的輔助用藥亦有較好的療效，但是有關黃芩苷抗HBV的確切作用機制尚未見文獻報道，也無證據顯示黃芩苷為代表的黃芩類化合物有抑制乙肝病毒HBV耐藥性突變株的感染的作用。基于現有技術的現狀，本申請的專利技術人擬提供天然活性物質中的抗病毒藥物,具體涉及抗HBV感染的宿主HNF因子抑制劑，尤其涉及宿主細胞肝核因子HNF特異性抑制劑黃芩苷或與核苷類藥物組合，用于臨床治療乙肝病毒感染疾病。與本專利技術相關的現有技術有：1.PapatheodoridisGV,DimouE,PapadimitropoulosV.NucleosideanaloguesforchronichepatitisB:Antiviralefficacyandviralresistance[J].AmJGastroenterol,2002,97(7):1618-1628.2.FerirG,KapteinS,NeytsJ,etal.AntiviraltreatmentofchronichepatitisBvirusinfections:thepast,thepresentandthefuture.[J]RevMedVirol,2008,18(1):19-34.3.ManesisEK,HadziyannisSJ.InterferonalphatreatmentandretreatmentofhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisB.Gastroenterology,2001,121(1):101–109.4.PapatheodoridisGV,DimouE,PapadimitropoulosV.NucleosideanaloguesforchronichepatitisB:Antiviralefficacyandviralresistance[J].AmJGastroenterol,2002,97(7):1618-1628.5.ZoulimF.NewinsightonhepatitisBviruspersistencefromthestudyofintrahepaticviralcccDNA[J].JHepatol,2005,42(3):302-308.6.GhanyM,LiangTJ.DrugtargetsandmolecularmechanismsofdrugresistanceinchronichepatitisB[J].Gastroenterology2007,132(4):1574-1585.7.ZoulimF，LocarniniS.HepatitisBVirusResistancetoNucleos(t)ideAnalogues[J].Gastroenterology,2009,137(5):1593–1608.8.FletcherP,DelaneyWE.NewTherapeuticTargetsandDrugsfortheTreatmentofChronicHepatitisB.SeminLiverDi本文檔來自技高網...

【技術保護點】
天然活性物質黃芩苷在制備抗乙肝病毒HBV的藥物中的用途；所述黃芩苷是從唇形科植物黃芩(Scutellaria?baicalensis?Georigi)的干燥根中提取的一種黃酮類化合物。

【技術特征摘要】
1.天然活性物質黃芩苷在制備抗乙肝病毒HBV的藥物中的用途；所述黃芩苷是從唇形科植物黃芩(ScutellariabaicalensisGeorigi)的干燥根中提取的一種黃酮類化合物。2.一種藥物組合物，其特征在于，由宿主細胞肝核因子HNF特異性抑制劑黃芩類化合物與核苷類化合物組成。3.按權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的核苷類藥物，選自拉米夫定，恩替卡韋，替諾夫韋中的一種或幾種。4.權利要求2所述的藥物組合物在用于制備臨床治療乙肝病毒感染疾病的藥物...

【專利技術屬性】
技術研發人員：史訓龍，黃海，周偉，朱海燕，周珮，
申請(專利權)人：復旦大學，
類型：發明
國別省市：上海,31