一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統及其制備方法技術方案

本發明專利技術公開了一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統。該系統使用可生物降解的雙親性高分子材料作為藥物投遞系統載體。在此投遞系統中，一種藥物分子與此藥物投遞系統載體通過化學鍵偶聯，之后按照一定比例物理包裹另一種具有不同藥理特性的藥物分子，形成用于在單一藥物制劑下實現藥物聯合投遞、長效緩釋的納米級載藥顆粒。該藥物投遞系統可以在一次給藥條件下靶向將藥物聯合輸送到腫瘤微環境中，并以自發可控的方式分層次釋放不同抗癌藥物，最終將腫瘤長期暴露在雙重抗癌藥物的作用下實現腫瘤聯合化療。本發明專利技術生物利用度高，腫瘤部位藥物停留時間長，毒副作用低，劑型穩定、容易保存，易于工業化擴大生產。

Tumor targeted release controllable combined drug delivery system and preparation method thereof

The invention discloses a tumor targeted release controllable combined drug delivery system. The system uses biodegradable amphiphilic polymeric materials as drug delivery systems. This delivery system, a kind of drugs and the drug delivery system of carrier through chemical bond coupling, then according to a certain proportion of the physical package another with different pharmacological properties of the drug molecules formed in a single drug to achieve nanoscale drug delivery, combined with long-term slow release of drug loaded particles. The drug delivery system can be administered once conditions will be targeted combined drug delivery to the tumor microenvironment, and controllable way of multi-level spontaneous release of different anticancer drugs, will eventually realize the long-term exposure of tumor tumor combined with chemotherapy in the double under the action of anticancer drugs. The invention has the advantages of high bioavailability, long drug retention time in tumor sites, low toxic and side effects, stable dosage forms, easy preservation, easy industrialization and expanded production.

【技術實現步驟摘要】
一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統及其制備方法
本專利技術涉及一種藥物投遞系統，具體為一種在單一藥物制劑下同時攜載兩種(或兩種以上)不同藥理特性的抗腫瘤藥物，并且從細胞級別到分子級別實現腫瘤靶向、藥物分級釋放的納米級藥物投遞系統的制備及其應用。
技術介紹
由于遺傳、環境改變、壓力以及飲食結構的不合理等諸多因素，癌癥已經成為阻礙人類健康的第一大殺手。據世界衛生組織(WHO)報道(GLOBOCAN項目),2012年全球有一千四百多萬新增癌癥病例,八百二十萬人死于癌癥,同時還有三千兩百六十萬人帶癌生存。而中國每年診斷出的新增癌癥病例和癌癥死亡率也是呈現逐年上升的趨勢。因此，腫瘤研究得到了人們的普遍關注。目前，化學藥物療法(化療),放射療法(放療)以及手術治療是癌癥的主要治療手段。即使手術治療后，也常常需要配合進行化療或放療，才能達到更好的腫瘤治療目的。化療是最常見的癌癥治療手段，化療主要利用化學藥物抑制腫瘤細胞的生長繁殖,最終將腫瘤細胞殺死。它是一種全身的系統性癌癥治療手段，對腫瘤原發,腫瘤擴散和轉移都有很好的抑制和治療效果。與此同時,在臨床化療過程中,又存在著諸多亟待解決的問題。當前臨床中使用的化療藥物普遍缺乏腫瘤選擇性。施加的化療藥物作用于健康組織引起極大的毒副作用，嚴重影響病人生活質量和延長病人恢復周期。長期大劑量的輸送抗癌藥更加容易引起癌細胞的惡性變異,從而產生耐藥性,給后續的治療帶來極大的困難。另外，癌癥是一個復雜的系統，除了癌細胞本身之外，腫瘤部位常常分布密集的腫瘤相關血管以及其他不同種類型的細胞和腫瘤細胞外基質。它們之間的相互作用以及互補調節的特點，往往使單一成分的化療藥達不到理想的化療效果。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是克服現有的藥物不能在腫瘤部位分級可控釋放的缺陷，提供一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統及其制備方法。為了解決上述技術問題，本專利技術提供了如下的技術方案：一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，該系統使用可生物降解的雙親性高分子材料作為藥物投遞系統載體，一種藥物分子與此藥物投遞系統載體通過化學鍵偶聯，之后按照一定比例物理包裹另一種具有不同藥理特性的藥物分子，形成用于藥物聯合投遞的納米級載藥顆粒。優選的,所述雙親性高分子材料中的親水相部分可以是但不限于聚乙二醇(PEG)。本專利技術中所用的聚乙二醇的數均分子量可以為1000道爾頓,2000道爾頓和5000道爾頓.聚乙二醇大分子引發劑是長鏈狀結構,其分子一端需要有羥基基團(-OH),用于在催化劑辛酸錫(stannousoctoate)作用下進行開環聚合；其分子另一端可以是被任何保護基團保護的氨基，羥基，生物素等其他任何具有化學反應活性的基團，以便可以用來進行隨后鏈接其他靶向分子,也可以是化學惰性的甲氧基，乙氧基等其他烷氧基或不具有化學反應的惰性基團。納米載體表面的聚乙二醇具有非常優異的水溶性,為納米藥物載體提供包裹和保護的同時,還能夠起到阻止生物體內和血液中生物大分子(例如:血清蛋白)等在納米載體表面的吸附,繼而可以增加納米載體在血液中的循環時間,通過腫瘤的高滲透性和滯留效應(Enhancedpermeabilityandretention(EPR)effect),達到腫瘤部位被動靶向的效果。本專利技術的優選實例中所用聚乙二醇的數均分子量為2000道爾頓本專利技術中制備的聚乙二醇-聚乳酸中聚乳酸的數均分子量可以為1000道爾頓,2000道爾頓和5000道爾頓,10000道爾頓等。本專利技術所優選實例中所用的聚乳酸的數均分子量為2000道爾頓進一步的,所述聚乙二醇分子鏈兩端修飾基團為羥基、氨基、羧基、生物素、甲氧基、乙氧基中的任一種。進一步的,所述雙親性高分子材料中的疏水部分的單體可以是但不局限于環丙交酯、不同摩爾比例(1：1-1：4)環乙交酯和環丙交酯的混合物，ω-己內酯(epsilon-caprolactone)等其他可生物降解，無毒副作用的環酯單體及其衍生物。疏水部分所合成的高分子聚合物分子量可以是但不限于1000道爾頓，2000道爾頓，5000道爾頓和10000道爾頓。進一步的,所述用于腫瘤靶向的配體分子為抗體、葉酸或含有RGD三種氨基酸序列的多肽。本專利技術提供了選擇廣譜抗癌藥紫杉醇(paclitaxel)作為抗癌藥并通過使用馬來酸酐對其分子進行改性的方法.此改性方法不僅限于紫杉醇,還應包括多西紫杉醇和其他紫杉烷類藥物和藥物前體以及中間體及其衍生物。本專利技術中所選擇的抗癌藥物不限于紫杉醇以及其衍生物或其他紫杉烷類藥物以及前體及中間體，還包含其他廣譜抗癌藥物以及其衍生物，前體及中間體，例如喜樹堿(Camptothecin)及其衍生物，阿霉素(Doxorubicin)及其衍生物，長春新堿(Vincristine)及其衍生物，美登素(Maytansine)及其衍生物等等。本專利技術中所涵蓋的抗癌藥物不限于合成，半合成或者天然提取的化學小分子化合物及其衍生物，還包括但不限于具有生物活性和抑制腫瘤生長藥理毒性的多肽類化合物以及衍生物，例如單甲基澳瑞他汀E(MonomethylauristatinE)及其衍生物等等。本專利技術所優選實例中選用紫杉醇并對其進行改性。本專利技術提供了使用化學偶聯方式將改性的紫杉醇連接到聚乙二醇-聚乳酸藥物載體上的方法。本專利技術提供了優化選擇腫瘤血管阻斷藥物康普瑞丁(CombrestatisA4，CA4)配合改性的紫杉醇抗癌藥物制備腫瘤靶向的可控釋放聯合藥物投遞系統的方法。本專利技術中的抗腫瘤血管阻斷藥物不限于康普瑞丁，還應包括奧瑞布林及其衍生物等其他一些具有新生血管阻斷功能的藥物。本專利技術中闡明的聯合給藥機理不局限于腫瘤血管阻斷藥，也可以是其他類型的，與腫瘤及其微環境相關的抑制劑，不同機理的抗腫瘤藥物等等。本專利技術中用于腫瘤靶向的配體分子為各種靶向性抗體，如赫賽汀(Herceptin)；靶向性多肽，如RGD三種氨基酸序列的多肽；靶向性小分子，如：葉酸及其衍生物等。一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統的制備方法，將用于物理包裹的藥物活性分子與藥物投遞系統載體按照摩爾比2～10：1溶解于有機溶劑中，加入去離子水，使油與水的體積比例為1比1～10，機械攪拌形成初乳后，將初乳放入高壓勻漿機形成納米顆粒；或將用于物理包裹的藥物活性分子與藥物投遞系統載體共同溶解于可與水互溶的有機溶劑中，然后將其逐滴滴入去離子水中，滴加完畢后，繼續攪拌4小時形成納米顆粒；所述去離子水為處在機械攪拌下的，去離子水中添加有有機溶劑，有機溶劑與水的摩爾比為1-10：1。本專利技術的腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，可以通過靜脈，皮下，動脈內，或局部給藥的方式用于有此需要的實驗動物或者是在臨床應用中所針對的患者。聚乙二醇-聚乳酸共聚物的制備將購買的丙交酯單體從無水甲苯中重結晶兩次，等到無水干燥丙交酯單體，并密封保存。蒸餾提純購買的辛酸錫，并將提純產物溶解于無水甲苯溶劑中配備高濃度儲存液。將購買的聚乙二醇放置于真空干燥箱中干燥48小時。進行開環聚合合成時，將干燥聚乙二醇引發劑和環丙交酯單體按照預先設定摩爾比例1：100-1：500投入聚合反應管中。用冷凍真空方法進行氣體交換，使聚合管中充滿惰性氣體氬氣或者氮氣。加入催化劑辛酸錫，放入140℃油浴中進行聚合反應，一段時間本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，其特征在于，該系統使用可生物降解的雙親性高分子材料作為藥物投遞系統載體，一種藥物分子與此藥物投遞系統載體通過化學鍵偶聯，之后按照一定比例物理包裹另一種具有不同藥理特性的藥物分子，形成用于藥物聯合投遞的納米級載藥顆粒。

【技術特征摘要】
1.一種腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，其特征在于，該系統使用可生物降解的雙親性高分子材料作為藥物投遞系統載體，一種藥物分子與此藥物投遞系統載體通過化學鍵偶聯，之后按照一定比例物理包裹另一種具有不同藥理特性的藥物分子，形成用于藥物聯合投遞的納米級載藥顆粒。2.如權利要求1所述的腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，其特征在于，所述雙親性高分子材料中的親水相部分為聚乙二醇或者其衍生物。3.如權利要求2所述的腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，其特征在于，聚乙二醇的分子量為2000道爾頓～10000道爾頓。4.如權利要求2或3所述的腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，其特征在于，所述聚乙二醇分子或者其衍生物分子鏈兩端修飾基團為羥基、氨基、羧基、生物素、甲氧基、乙氧基中的任一種或多種。5.如權利要求1所述的腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，其特征在于，所述雙親性高分子材料中的疏水部分的單體為環丙交酯、環乙交酯和ω-己內酯中的一種或幾種及其衍生物。6.如權利要求5所述的腫瘤靶向釋放可控的聯合藥物投遞系統，其特征在于，所述雙親性高分子材料中的疏水部分的單體為摩爾比為1：1～1：4環乙交酯和環丙交酯及其衍生物。7.如權利要求1所述的腫瘤靶向釋放可控的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王喆，鎮學初，
申請(專利權)人：王喆，鎮學初，
類型：發明
國別省市：天津,12