β-欖香烯二聚體衍生物、其制備方法及其用途技術

本發明專利技術涉及天然藥物和藥物化學領域，具體公開了一類β?欖香烯二聚體衍生物(I)、(II)、(III)或(IV)，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y的定義同說明書。本發明專利技術還公開了這些β?欖香烯二聚體衍生物的制備方法，以及含該β?欖香烯二聚體衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，以及其在抗氧化方面的應用。藥理學研究表明本發明專利技術的衍生物具有低毒有效的抗氧化作用。

Two beta elemene dimer derivatives, preparation method and application thereof

The invention relates to the field of medicine and natural medicinal chemistry, in particular discloses a kind of beta elemene derivatives two dimers (I), (II), (III) or (IV), X, R

【技術實現步驟摘要】
β-欖香烯二聚體衍生物、其制備方法及其用途
本專利技術涉及一類欖香烯二聚體衍生物，具體涉及一類β-欖香烯二聚體衍生物、其制備方法及其用途。
技術介紹
動脈粥樣硬化(AS)是心腦血管事件發生的共同病理生理基礎，是引起心腦血管疾病和死亡的一個重要因素。研究表明，AS的發生發展與氧化應激有著密切關系。AS發生的危險因素，如高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓、吸煙等都會誘導內皮細胞、血管平滑肌細胞等產生過量氧自由基(ROS)，而這些ROS參與AS從脂紋病變到斑塊破裂的整個發展過程，并介導了血管內皮細胞、平滑肌細胞及單核巨噬細胞功能改變及損傷，同時又促進了炎癥反應。因此尋找新型的針對性強的抗氧化劑仍然是防治AS的首要任務。合成抗氧化劑由于其臨床毒副作用正逐漸被淘汰，而天然抗氧化劑以其獨有的安全性在臨床上的使用日益增加。β-欖香烯是從溫莪術(C.Wenchowensis)的根莖中分離出來的倍半萜烯化合物，是欖香烯的主要活性成分。研究已表明，β-欖香烯具有抗氧化損傷作用，具有潛在的抗動脈粥樣硬化作用(毛利飛,霍偉敏,柳軍,等.中國臨床藥理與治療學,2012,17:727.)。通過對β-欖香烯進行結構修飾，發現兩個13-β-欖香烯二聚體衍生物(5r和5s)相對于單體衍生物對氧化損傷的人體內皮細胞具有更高的抗氧化活性，同時對正常人體內皮細胞顯示出較低的毒性作用(ChenJ.C.,DuanW.L.,BaiR.R.,etal.BioorgMedChemLett.2014,24:3407.)。鑒于此，設計合成結構新穎、種類多樣的β-欖香烯二聚體衍生物，分析總結構效關系，發現抗氧化作用更強、毒性更低的先導化合物，對治療動脈粥樣硬化相關疾病具有重要的意義。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術中存在的不足，提供一種新的、抗氧化作用更強、毒性更低的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學上可接受的鹽。本專利技術所要解決的另一個技術問題是提供了含有上述β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學上可接受的鹽的抗氧化的藥物組合物。本專利技術所要解決的再一個技術問題是提供了上述β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學上可接受的鹽的用途。本專利技術所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的。本專利技術提供了一種用β-欖香烯為原料制備的β-欖香烯二聚體衍生物，藥理學研究表明本專利技術的衍生物具有低毒有效的抗氧化作用。本專利技術的技術方案如下：具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學上可接受的鹽：其中X選自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-，R選自H、未取代或取代的C1-5直鏈烷基、或未取代或取代的C3-5支鏈烷基；Y選自-OC(O)-、-O-或-S-；R1選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、未取代或取代的C3-10支鏈烯基、未取代或取代的C2-10直鏈炔基、未取代或取代的C4-10支鏈炔基、或未取代或取代的C6-12環烷基或芳基；R2選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、或未取代或取代的C3-10支鏈烯基；R3選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C1-10直鏈?；?、未取代或取代的C3-10支鏈?；?、未取代或取代的C6-12環烷酰基或芳?；?、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、未取代或取代的C3-10支鏈烯基、未取代或取代的C3-10直鏈烯?；?、或未取代或取代的C4-10支鏈烯酰基；R4選自H、未取代或取代的C1-5直鏈烷基、或未取代或取代的C3-5支鏈烷基；R5選自(CH2)n，n＝0-10、或未取代或取代的C3-10支鏈烷基；R6選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、或未取代或取代的C3-10支鏈烯基。本專利技術衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X優選-OC(O)-、-O-、-NH-、-N(CH2)-或-NCH3-；Y優選-OC(O)-或-O-；R1優選(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、CH＝CH或C6H4；R2優選(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6；R3優選(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)2CO、(CH2)3CO、CH2(CH3)2CH2CO、CH＝CHCO或C6H4CO；R4優選H、CH2或CH3；R5優選(CH2)n，n＝0-5；R6優選(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。本專利技術衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X更優選-OC(O)-或-O-；Y更優選-OC(O)-；R1更優選(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或CH＝CH；R2更優選(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；R3更優選(CH2)2、(CH2)3、(CH2)2CO或(CH2)3CO；R4更優選CH2或CH3；R5更優選(CH2)n，n＝0-1；R6更優選(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。本專利技術部分衍生物或其藥學上可接受的鹽：乙二酸二(13-β-欖香醇)酯；1,3-丙二酸二(13-β-欖香醇)酯；1,4-順丁烯二(13-β-欖香醇)酯；1,5-戊二酸二(13-β-欖香醇)酯；二甘醇酸二(13-β-欖香醇)酯；間苯二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；對苯二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；1,8-萘二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；順-1,2-環己二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；順-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；1,4-二(β-欖香烯-13-氧)丁烷；L-天冬氨酸二(13-β-欖香醇)酯；L-谷氨酸二(13-β-欖香醇)酯；1,2-二(N-甲基-N-13-β-欖香烯)乙二胺；1,4-二(N-13-β-欖香烯)哌嗪；1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-欖香醇酯)乙二胺；1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-欖香醇酯)乙二胺；1,4-二(N-3-丙酸-13-β-欖香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-欖香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-欖香醇單酯)哌嗪二酰胺；1-(4-丁酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(5-戊酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(6-己酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(8-辛酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(4-丁酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(5-戊酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(6-己酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(8-辛酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β?欖香烯二聚體衍生物或其藥學上可接受的鹽：

【技術特征摘要】
1.一種具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學上可接受的鹽：其中X選自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-，R選自H、未取代或取代的C1-5直鏈烷基、或未取代或取代的C3-5支鏈烷基；Y選自-OC(O)-、-O-或-S-；R1選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、未取代或取代的C3-10支鏈烯基、未取代或取代的C2-10直鏈炔基、未取代或取代的C4-10支鏈炔基、或未取代或取代的C6-12環烷基或芳基；R2選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、或未取代或取代的C3-10支鏈烯基；R3選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C1-10直鏈酰基、未取代或取代的C3-10支鏈酰基、未取代或取代的C6-12環烷?；蚍减；?、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、未取代或取代的C3-10支鏈烯基、未取代或取代的C3-10直鏈烯?；⒒蛭慈〈蛉〈腃4-10支鏈烯?；?；R4選自H、未取代或取代的C1-5直鏈烷基、或未取代或取代的C3-5支鏈烷基；R5選自(CH2)n，n＝0-10、或未取代或取代的C3-10支鏈烷基；R6選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、或未取代或取代的C3-10支鏈烯基。2.權利要求1的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為-OC(O)-、-O-、-NH-、-N(CH2)-或-NCH3-；Y為-OC(O)-或-O-；R1為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、CH＝CH或C6H4；R2為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6；R3為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)2CO、(CH2)3CO、CH2(CH3)2CH2CO、CH＝CHCO或C6H4CO；R4為H、CH2或CH3；R5為(CH2)n，n＝0-5；R6為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。3.權利要求1的衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為-OC(O)-或-O-；Y為-OC(O)-；R1為(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或CH＝CH；R2為(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；R3為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)2CO或(CH2)3CO；R4為CH2或CH3；R5為(CH2)n，n＝0-1；R6為(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。4.權利要求1的衍生物或其藥學上可接受的鹽，是下列任一化合物或其藥學上可接受的鹽：乙二酸二(13-β-欖香醇)酯；1,3-丙二酸二(13-β-欖香醇)酯；1,4-順丁烯二(13-β-欖香醇)酯；1,5-戊二酸二(13-β-欖香醇)酯；二甘醇酸二(13-β-欖香醇)酯；間苯二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；對苯二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；1,8-萘二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；順-1,2-環己二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；順-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-欖香醇)酯；1,4-二(β-欖香烯-13-氧)丁烷；L-天冬氨酸二(13-β-欖香醇)酯；L-谷氨酸二(13-β-欖香醇)酯；1,2-二(N-甲基-N-13-β-欖香烯)乙二胺；1,4-二(N-13-β-欖香烯)哌嗪；1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-欖香醇酯)乙二胺；1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-欖香醇酯)乙二胺；1,4-二(N-3-丙酸-13-β-欖香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-欖香醇酯)哌嗪；1,4-二(N-4-丁酸-13-β-欖香醇單酯)哌嗪二酰胺；1-(4-丁酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(5-戊酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑；1-(6-己酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫...

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐進宜，陳繼超，王天雨，許海，王若研，許婷，陳曉彤，
申請(專利權)人：石藥集團遠大大連制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：遼寧,21