艾沙度林中間體的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種艾沙度林中間體的制備方法，具體公開了制備下式11所示(S)?2?叔丁氧羰基氨基?3?(4?氨甲?；?2,6?二甲基苯基)丙酸的方法，包括：步驟I，由式1所示的化合物獲得式4所示的化合物；步驟II，由式4所示的化合物獲得式5所示的化合物；步驟III，使式5所示的化合物獲得式6所示的化合物；步驟IV，對式6所示的化合物中的氨基進行保護獲得式9所示的化合物；和步驟V，由式9所示的化合物經選擇性水解得到式10所示的化合物，然后經氨解經獲得式11所示的化合物。本發明專利技術的工藝路線為全新設計，各步反應得到的中間體均為首次合成，工藝路線中采用了先羰基化后不對稱還原的方法，不對稱還原在工藝的較后階段實現，有利于節省催化劑用量，降低成本。

Process for the preparation of an intermediate of aldrin

The invention provides a preparation method of Lin AI Sha intermediates, in particular discloses preparation of formula 11 (S) 2 tert butoxycarbonylamino 3 (4 carbamoyl 2,6 two methyl phenyl) propionic acid method comprises the following steps: step I, and compound 4 formula obtained by the compound shown in a formula 1; step II, compounds of formula 4 obtained by formula 5; step III, the compound shown in a formula 5 to obtain a compound shown in formula 6; step IV, for protection of the compound of formula 9 is shown on the compound of formula 6 as shown in the amino group; and V, a compound shown in a formula 9 by selective hydrolysis of compounds shown in formula 10, and then by ammonia solution by obtaining a compound shown in formula 11. The process route of the invention is a new design, intermediate each step reaction were synthesized for the first time, the process route is adopted first after the asymmetric reduction of carbonyl, at a later stage in the process to achieve the asymmetric reduction to save, the catalyst dosage, reduce cost.

【技術實現步驟摘要】
艾沙度林中間體的制備方法
本專利技術涉及有機合成領域，特別涉及艾沙度林中間體(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制備方法。
技術介紹
艾沙度林(Eluxadoline)是一種新的觸發神經系統受體活性成分，于2015年5月27日由美國FDA作為μ型阿片受體激動劑，δ受體拮抗劑，以及κ受體激動劑批準上市。該藥由森林實驗室(ForestLab)旗下的Furiex開發，用于成人腸易激綜合征引起的腹瀉。其結構如下：在艾沙度林的合成中，需要一種關鍵中間體——酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸，其結構如下：迄今為止，已報道了多種合成該關鍵中間體，酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法。以下示出了已報道的較有工業化價值的方法。例如，WO2003092688公開了以下合成路線：在該合成路線中，以具有相應手性中心的(S)-2-叔丁氧基胺基-3-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)丙酸甲酯為起始原料，經三氟甲磺酰化，隨后在鈀催化劑的存在下經一氧化碳氣體處理，進行羰基化反應，然后在標準肽偶合條件下，使用偶合劑PyBOP，使所得到的羧酸與胺偶合，最后在強堿LiOH下水解得到目標產物。該合成路線為化合物發現與篩選階段采用的合成路線，采用難以獲得的手性(S)-2-叔丁氧基胺基-3-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)丙酸甲酯作為起始原料，并且采用十分昂貴的N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺和PyBOP，因此該路線并不適用于工業化應用。再例如，WO2006099060中公開了以下合成路線：該合成路線以3,5-二甲基4-溴-苯酚為起始原料，經三氟甲磺酰化，羰基化，然后在氫氧化銨的存在下，將所得的羧酸轉化成相應的酰胺，隨后使該酰胺經與2-叔-丁氧羧基氨基丙烯酸甲基酯進行Heck反應，隨后進行不對稱還原反應得到手性結構，最后經水解反應來得到目標產物。該反應路線涉及Heck反應，其中所使用的反應物2-叔丁氧羰基胺基-丙烯酸甲酯不穩定，容易聚合。并且，在Heck反應之后，可能由于Boc保護基體積較大，且其結構不利于與金屬催化劑進行螯合作用，致使隨后進行的不對稱氫化反應需要在較高壓力下(1000psi，將近7MPa)反應較長時間，例如16天。另外，該路線多次用到柱層析純化方法。因此，該反應路線也不適合于工業化生產。此外，本專利技術人經數次重復該上述合成路線，均未能檢測到不對稱還原產物的生成，說明還原底物的結構不利于反應的進行。而WO2010062590中公開了以下合成路線：該合成路線中，同樣以3,5-二甲基4-溴-苯酚為起始原料，經與三氟甲磺酸酐的反應之后，在Pd(PPh3)4和CuI的存在下，經與Zn(CN)2反應，得到3,5-二甲基4-溴-芐腈，然后與具有相應手性中心的(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯反應，最后經水解得到目標產物。該合成路線兩次使用價格昂貴的鈀催化反應，且反應條件苛求無水無氧環境，并且手性中間體N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯極其不穩定，容易發生消除副反應。這都極大增加了該合成路線工業化的困難。明顯地，在已知的合成路線中，具有以下不足：使用昂貴的催化劑以及昂貴且難以獲得的具有手性中心的原料；所涉及的反應條件苛刻(例如不對稱還原)或難以控制(如Heck反應)；以及后處理繁瑣(例如經多次柱層析純化)等。這些不足導致上述合成路線難以大規模工業化應用，進而使得艾沙度林的工業化生產存在諸多問題。因此，需要對酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸的制備方法進行改進，以便克服上述問題，從而能夠大規模工業化生產該中間體化合物，進而生產艾沙度林。
技術實現思路
本專利技術的目的在于開發一種新的適合于工業化生產目標中間體(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸的制備方法。本專利技術人從(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸的結構出發，考慮到不對稱加氫還原是引入手性結構的簡便而有效的方法，因此采用此反應來獲得手性結構。并且，考慮到該步驟中的手性催化劑是整個合成路線中重要的成本組成，本專利技術人在合成路線中將收率較低的酚羥基的羰基化反應放在不對稱加氫還原之前，從而使價格高昂的手性催化劑得到充分利用以降低成本；并且在經不對稱加氫還原反應之后再引入氨基保護基，使不對稱還原的底物更易于與催化劑螯合，使反應更容易進行，提高了反應效率和產率。由此，本專利技術人確定了以易得且價格低廉的(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物1)為起始原料來合成(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸。因此，根據本專利技術的一個方面，提供了一種制備下式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步驟：步驟I，由式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物1)經脫去4-乙酰氧基的乙?；?，然后將酚羥基羧基化獲得式4所示的(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸(化合物4)；步驟II，由式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸經甲酯化獲得式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物5)；步驟III，使式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯進行不對稱加氫還原反應獲得式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物6)；步驟IV，對式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯中的氨基進行保護獲得式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧?；?1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物9)；和步驟V，由式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯經選擇性水解得到式10所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧?；?2,6-二甲基苯基)丙酸(化合物10)，然后經氨解經獲得式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸(化合物11)。根據本專利技術的實施方式，步驟II的酯化反應可采用任何常規的方法完成。反應后得到的粗產物可直接用于下一步反應。在一個實施方式中，步驟III中所述的不對稱加氫反應以[Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]BF4為催化劑，在氫氣壓力為1Mpa～10Mpa，優選2Mpa～5Mpa，70℃至100℃，優選80℃至90℃的溫度下進行。反應后得到的粗產物可直接用于下一步反應。催化劑用量為反應物摩爾量的0.01％～10％，優選0.1％～0.2％，在該優選用量下，反應時間較短，且進行完全。此外催化劑用量較少，而收率較高，從而降低了成本。與WO2006099060中所公開的合成路線中的不對稱還原步驟相比，本專利技術本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備下式11所示(S)?2?叔丁氧羰基氨基?3?(4?氨甲?；?2,6?二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步驟：

【技術特征摘要】
1.一種制備下式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步驟：步驟I，由式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯經脫去4-乙酰氧基的乙酰基，然后將酚羥基羧基化獲得式4所示的(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸；步驟II，由式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸經甲酯化獲得式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；步驟III，使式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯進行不對稱加氫還原反應獲得式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；步驟IV，對式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧?；?1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯中的氨基進行保護獲得式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；和步驟V，由式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧?；?1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯經選擇性水解得到式10所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸，然后經氨解經獲得式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸。2.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟III中所述的不對稱加氫反應以[Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]BF4為催化劑，在氫氣壓力為1Mpa～10Mpa，優選2Mpa～5Mpa，70℃至100℃，優選80℃至90℃的溫度下進行。3.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟V所述的選擇性水解包括以下步驟：在無機堿的存在下使式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯反應，隨后將反應混合物酸化到pH＝1～2，其中所述無機堿為碳酸鉀或者碳酸鈉。4.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟I包括以下子步驟：使式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯在弱堿性條件下進行脫乙?；磻?，得到式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯；使式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯進行三氟甲磺酰化反應，得到式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯；和使式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉世旭，趙新俊，馮言樞，孫鳳書，高漢榮，
申請(專利權)人：大連鴻凱化工科技發展有限公司，
類型：發明
國別省市：遼寧,21