硫酸沃拉帕沙中間體的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及硫酸沃拉帕沙中間體的制備方法。以D?乳酸酯為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、還原、取代和羥基脫保護(hù)，可得到硫酸沃拉帕沙中間體化合物I。該制備方法具有生產(chǎn)成本低、選擇性高、收率高、易于工業(yè)化生成等優(yōu)點(diǎn)。

Process for preparing intermediate of sulfuric acid

The invention relates to the technical field of drug synthesis, in particular to the preparation method of the intermediate of sulfuric acid. The D ester of lactic acid as the starting material, through hydroxyl protection, reduction, substitution and hydroxyl deprotection, obtained Vora Pasha sulfate intermediate compound I. The preparation method has the advantages of low production cost, high selectivity, high yield, easy industrialization, and the like.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
硫酸沃拉帕沙中間體的制備方法
本專利技術(shù)涉及藥物合成
，特別是涉及硫酸沃拉帕沙中間體的制備方法。
技術(shù)介紹
2014年5月8日，默沙東抗凝血劑硫酸沃拉帕沙(vorapaxar)獲FDA批準(zhǔn)，用于遭受心臟病發(fā)作的患者或腿部動脈有堵塞的患者，以降低進(jìn)一步的心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管死亡和需要手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。Vorapaxar是一種首創(chuàng)的蛋白酶激活受體1(PAR-1)拮抗劑，旨在減少血小板聚集傾向，抑制血凝凝塊的形成，有著廣闊的市場需求和社會價(jià)值。至今默沙東已投入80億美元研發(fā)vorapaxar，現(xiàn)在vorapaxar也已經(jīng)獲得用于防止初次心臟病患者復(fù)發(fā)的許可。化合物I是合成硫酸沃拉帕沙的重要中間體，在JournalofMedicinalChemistry,1988,vol.31,#8p.1558–1566以及專利WO2006076415A2中，其合成均以消旋的丁炔醇為原料，經(jīng)過拆分得手性化合物R-丁炔醇，再經(jīng)過羥基保護(hù)等反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。由于消旋的丁炔醇原料成本較高，導(dǎo)致化合物I的制備成本較高。硫酸沃拉帕沙在心血管藥物的市場需求較大，因此，有效控制硫酸沃拉帕沙的合成成本具有重大的社會意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，該制備方法具有生產(chǎn)成本低、選擇性高、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。本專利技術(shù)提供了硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，化合物I的結(jié)構(gòu)如下式所示，以D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、還原取代和羥基脫保護(hù)，得到所述化合物I。可選地，包括以下步驟：S101：在堿的存在下，用R2L對D-乳酸酯中的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，S102：對化合物III進(jìn)行還原，得到化合物IV，S103：在第一強(qiáng)堿的存在下，用對甲苯磺酰氯對化合物IV進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物V，S104：在第二強(qiáng)堿的存在下，化合物V與化合物VII進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物VI，S105：用酸脫除化合物VI中的R2保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I，其中，R1選自烷基或雜環(huán)基，R2為保護(hù)基，L為第一離去基，R3為第二離去基。優(yōu)選地，R1選自C1～C6的直鏈或支鏈的烷基、四氫吡咯基，R2選自TBS、TMS、THP，R3選自鹵素或咪唑基。可選地，S101中，堿選自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU；D-乳酸酯、R2L、堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。可選地，S102中，對化合物III進(jìn)行還原的方法選自：使用第一還原劑將化合物III直接還原為化合物IV；或者使用第二還原劑將化合物III還原為化合物IIIA，再使用第一氧化劑將化合物IIIA氧化為化合物IV，其中，第一還原劑選自DIBAL-H、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉；化合物III、第一還原劑的摩爾比為1：(1.05～1.3)；第二還原劑選自LiBH4、LiAlH4、NaBH4、I2/NaBH4、LiCl/NaBH4、ZnCl2/NaBH4、AlCl3/NaBH4；化合物III、第二還原劑的摩爾比為1：(1.0～2.0)；第一氧化劑選自DMSO/草酰氯/三乙胺、次氯酸鈉/TEMPO、IBX。可選地，S103中，所述第一強(qiáng)堿選自LDA、NaH、LiHMDS、NHMDS；化合物IV、二氯甲烷、對甲苯磺酰氯、第一強(qiáng)堿的摩爾比為1：(2.5～3.5)：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)；S104中，所述第二強(qiáng)堿選自正丁基鋰、正己基鋰、仲丁基鋰；化合物V、化合物VII、第二強(qiáng)堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(0.002～0.004)。可選地，S105中，所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸，化合物VI、酸的摩爾比為1：(1.5～3)。可選地，化合物II為D-乳酸甲酯。可選地，所述D-乳酸甲酯通過發(fā)酵制得。本專利技術(shù)采用廉價(jià)易得的D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)過五步反應(yīng)制備得到硫酸沃拉帕沙的關(guān)鍵中間體化合物I，從而大大降低了硫酸沃拉帕沙的合成成本，且根據(jù)本專利技術(shù)的方法適合工業(yè)化生產(chǎn)并具有高收率和高選擇性。附圖說明圖1為化合物I的消旋體的手性HPLC檢測結(jié)果圖；圖2為本專利技術(shù)制備的化合物I的手性HPLC檢測結(jié)果圖；圖3為本專利技術(shù)制備的化合物I的化學(xué)純度HPLC檢測結(jié)果圖。具體實(shí)施方式具體實(shí)施方式僅為對本專利技術(shù)的說明，而不構(gòu)成對本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
的限制，下面將結(jié)合具體的實(shí)施方式對本專利技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步說明和描述。本專利技術(shù)提供了硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，化合物I的結(jié)構(gòu)如下式所示，以D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、還原取代和羥基脫保護(hù)，得到所述化合物I。本專利技術(shù)采用廉價(jià)易得的D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)過五步反應(yīng)制備得到硫酸沃拉帕沙的關(guān)鍵中間體化合物I，從而大大降低了硫酸沃拉帕沙的合成成本，且根據(jù)本專利技術(shù)的方法適合工業(yè)化生產(chǎn)并具有高收率和高選擇性。可選地，包括以下步驟：S101：在堿的存在下，用R2L對D-乳酸酯中的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，S102：對化合物III進(jìn)行還原，得到化合物IV，S103：在第一強(qiáng)堿的存在下，用對甲苯磺酰氯對化合物IV進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物V，S104：在第二強(qiáng)堿的存在下，化合物V與化合物VII進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物VI，S105：用酸脫除化合物VI中的R2保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I，其中，R1選自烷基或雜環(huán)基，R2為保護(hù)基，L為第一離去基，R3為第二離去基。優(yōu)選地，R1選自C1～C6的直鏈或支鏈的烷基、四氫吡咯基，R1例如可以為甲基、乙基、異丙基等；R2選自叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、四氫吡喃基(THP)，R3選自鹵素(F、Cl、Br)或咪唑基。S101中：反應(yīng)在惰性氣體(如N2、Ar等)保護(hù)下進(jìn)行；堿選自咪唑、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；D-乳酸酯、R2L、堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)，優(yōu)選為1:1:1.5；溶劑選自二氯甲烷、DMF；R2L優(yōu)選以滴加方式加入反應(yīng)液中，以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生；反應(yīng)時(shí)間為10～24h，滴加R2L期間及加完后1～2h內(nèi)，反應(yīng)液的溫度為0～5℃，之后升溫至20～30℃進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選地，羥基保護(hù)反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理。所述后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域后處理常規(guī)的方法和條件，本專利技術(shù)優(yōu)選下列方法和條件：將羥基保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)液萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，減壓濃縮得粗品，再經(jīng)減壓蒸餾得化合物III。S102中：對化合物III進(jìn)行還原的方法選自：a.使用第一還原劑將化合物III直接還原為化合物IV；其中，反應(yīng)在惰性氣體(如N2、Ar等)保護(hù)下進(jìn)行；反應(yīng)溫度為-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3h；第一還原劑選自二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉(紅鋁)；化合物III、第一還原劑的摩爾比為1：(1.05～1.3)，優(yōu)選1:1.1；第一還原劑優(yōu)選以滴加方式加入反應(yīng)液中，以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生；反應(yīng)結(jié)束后用甲醇淬滅反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理。所述后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域后處理常規(guī)的方法和條件，本專利技術(shù)優(yōu)選下列方法和條件：將羥基保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)液萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，減壓濃縮得粗品，再經(jīng)減本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，化合物I的結(jié)構(gòu)如下式所示，

【技術(shù)特征摘要】
1.硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，化合物I的結(jié)構(gòu)如下式所示，其特征在于，以D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、還原、取代和羥基脫保護(hù)，得到硫酸沃拉帕沙中間體化合物I。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：S101：在堿的存在下，用R2L對D-乳酸酯中的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，S102：對化合物III進(jìn)行還原，得到化合物IV，S103：在第一強(qiáng)堿的存在下，用對甲苯磺酰氯對化合物IV進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物V，S104：在第二強(qiáng)堿的存在下，化合物V與化合物VII進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物VI，S105：用酸脫除化合物VI中的R2保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I，其中，R1選自烷基或雜環(huán)基，R2為保護(hù)基，L為第一離去基，R3為第二離去基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，R1選自C1～C6的直鏈或支鏈的烷基、四氫吡咯基，R2選自TBS、TMS、THP，R3選自鹵素或咪唑基。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，S101中，堿選自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU；D-乳酸酯、R2L、堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，S102中，對化合物III進(jìn)行還原的方法選自：使用第一還原劑將化合物III直接還原為化合物IV；或者使用第二還原劑將化合物III還原為化合物IIIA，再使用第...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孟杰，尹強(qiáng)，孫睿，王立杰，
申請(專利權(quán))人：阜陽欣奕華材料科技有限公司，北京欣奕華科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：安徽,34