一種右美托咪定及其中間體的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種右美托咪定及其中間體的制備方法。具體而言，該方法包括利用Suzuki偶聯反應合成式I化合物的步驟；本發明專利技術還提供了連續制備右美托咪定及其中間體的方法，該工藝具有步驟短、收率高、操作簡單、產品純度高等優點，適合工業化大生產。

Preparation method of dexmedetomidine and intermediate body thereof

The invention provides a method for preparing dexmedetomidine and an intermediate body thereof. Specifically, the method includes using Suzuki coupling reaction of compound I process; the invention also provides a method for preparing dexmedetomidine and intermediates, the process has advantages of short steps, simple operation, high yield and high purity of products, suitable for industrial production.

【技術實現步驟摘要】
一種右美托咪定及其中間體的制備方法本申請是中國專利申請號為201610551755.X，專利技術名稱為“一種右美托咪定及其中間體的制備方法”，申請日為2016年7月13日的中國專利技術專利申請的分案申請。
本專利技術涉及一種右美托咪定及其中間體的制備方法。
技術介紹
鹽酸右美托咪定注射液是由OrionPharma公司和Abott公司合作研制開發的α2-腎上腺素受體激動劑，于2000年3月在美國首次上市，2004年1月在日本上市。本品為α2-腎上腺素受體激動劑美托咪定的右旋異構體，與美托咪定相比，本品對中樞α2-腎上腺素受體激動的選擇性更強，且半衰期短，用量很小，臨床上適用于重癥監護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮靜。美托咪定，化學名為5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定為其右旋異構體，由美托咪定拆分得到，結構分別如下所示：目前，制備美托咪定的方法主要分為兩大類：一類是在合成過程中構造咪唑環，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一類則是以含咪唑環的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制備咪唑環時需要用到劇毒試劑氰化鈉、或采用高溫、高壓以及通入氨氣的方法,不利于其工業化大生產，因此，制備美托咪定的方法主要以后者方法為主。WO2009053709公開了在路易斯酸(如，四氯化鈦)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇與需要毒性試劑三甲基氯硅烷進行保護的N-三甲基硅基咪唑反應生成美托咪定的方法，該方法中使用了大量的強酸型路易斯酸，必然會給整個的合成工藝造成麻煩，需要控制合成過程中水分，尤其是路易斯酸四氯化鈦的使用，其具有強的發煙現象，而且整個的合成收率不高，不適合工業生產。CN101805294公開了在金屬鋅/鉛催化條件下，咪唑與2,3-二甲基苯乙酮進行反應合成美托咪定的方法。該方法使用了劇毒性重金屬，而且其副反應現象比較明顯，兩個咪唑分子間的偶聯產物較多，導致其投量與產料不成正比，不符合綠色化學理念，故此類反應在工業生產缺乏一定的應用基礎。US4544664公開了以4-咪唑羧酸甲酯為起始原料，先后與2,3-二甲基苯基溴化鎂及甲基溴化鎂格式試劑反應制備1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇，再進行消除和常規氫化步驟制備美托咪定，相對前面所述的方法，其具有一定優越性，此路線相對較短，但控制兩個格氏試劑在反應中的競合比較困難，且兩者摩爾比例要達到1:1。為此，其工藝收率偏低，且需要柱層析，導致工藝生產成本較高。同時，上述合成工藝不符合綠色化學的理念，產生較多工業雜質，尤其是產生較多特定工藝雜質，不利于后續純化工藝的開展，具體結構如下：US20100048915公開了新右美托咪定的制備方法，其路線以2,3-二甲基苯甲醛為起始原料，與4-碘-1-三苯甲基咪唑反應，經二氧化錳氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后與甲基溴化鎂進行格式化反應制備1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇。此路線步驟多，起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑價格貴、穩定性差，且二氧化錳后處理繁瑣，生產成本相對較高。AlexA.Cordi等人則公開了以4‐(1‐三苯基甲基)咪唑醛為起始原料合成右美托咪定的方法，將起始物料與2,3‐二甲基苯基溴化鎂進行格氏反應后，再用活性氧化錳氧化制備4‐(2,3‐二甲基苯甲酰基)‐1‐三苯甲基咪唑，然后與甲基溴化鎂進行格式化反應制備1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)‐乙醇，再經脫羥基‐脫氨基保護基以及還原的步驟生成美托咪定，具體路線如下(參見SyntheticCommuni-cations,26(8),1585～1593(1996))：文獻中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑醛是由果糖為起始物料制備而得，原料穩定性好，純度高，市場十分易得，且價格低廉，與US20100048915相比具有明顯的優勢，但其合成工藝路線較長，并且工藝中使用了重金屬氧化劑MnO2，其處理工藝繁瑣，生產成本相對較高，不符合綠色化學的理念。連續反應(flowreaction)已成為一項新型的反應技術，并且成功地用于合成多種有機化合物，其反應裝置有注射泵、微儲液器、連接微管、微混合器、微反應器等部分組成，其優點在于顯著增大了流體環境的面積-體積比例，致使微流控系統中產生一系列與物體表面有關的特有效應，如層流效應、表面張力、毛細效應、快速熱傳導效應等。因此，利用連續反應其技術可以強化傳質和傳熱效應等影響有機合成反應的因素，并可通過設計通道改變底物的流型和混合程序，調控反應進行的方向和程度，提高反應的選擇性、速度和操控安全性，適合工業生產需要。為此，本專利技術提供一種新的合成思路和路線，整個合成路線簡短，降低其合成成本；同時，避免苛刻的反應條件，其反應條件簡單，工藝可操作性強，利于其工業生產需要，且降低環保壓力，另外，其合成路線簡短，也可避免一定工藝雜質的產生，減輕終產品純化的壓力。
技術實現思路
一種右美托咪定中間體的制備方法，包括：在金屬鈀催化劑條件下，式II化合物與式III進行Suzuki偶聯反應獲得式I的步驟，其中，所述R1為選自氫或氨基保護基，所述氨基保護基優選自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、對甲苯磺酰基；R2和R3各自獨立的為烷基、環烷基、雜芳基、芳基或者R2和R3形成雜環烷基；X為鹵素，選自氯、溴、碘，優選自氯、溴。具體地說，本專利技術采用Suzuki偶聯反應，將式II和式III化合物直接相連合成右美托咪定中間體，具體反應如下：所述反應所用金屬鈀催化劑選自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2、Pd/C、(CH3CN)2PdCl2以及聚合物負載的Pd(0)，優選自PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2。所述反應所用溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、水、乙腈、二氯甲烷中的至少一種，優選自水、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷中的至少一種。進一步而言，上述Suzuki偶聯反應過程中還需要添加堿或鹽中的至少一種，所述的堿為堿金屬醇化物如叔丁醇鈉、乙醇鈉，堿金屬胺化物如氨化鈉，二異丙基胺化鋰和堿金屬雙(三烷基甲硅烷基)胺化物如雙(三甲基硅烷基)胺化鋰，叔胺類(如三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶，等)，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物(例如鈉、銫、鎂、鈣的碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物和碳酸氫鹽)，具體而言，優選自叔丁醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸鉀中的至少一種；所述的鹽為堿金屬或堿土金屬氟化物或四丁基銨鹽，優選自氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化胺中的至少一種。在實施例中，所述堿的量為1-5倍式I化合物的摩爾量，優選為2-4倍量，其用量具體可為2倍量(equiv)、2.5倍量、3倍量、3.5倍量、4倍量。所述反應溫度為0-100℃，優選為10-80℃，具體實施例其反應溫度可為80℃、80本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種連續制備右美托咪定中間體式I的方法，包括：將含有式II和式III化合物的溶液通過連接管以5?50ul/min流速注入微混合器中，同時將含金屬催化劑的溶液以同樣的流速注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，微管反應器反應溫度為0?100℃，在反應器出口收集含式I化合物的溶液，

【技術特征摘要】
1.一種連續制備右美托咪定中間體式I的方法，包括：將含有式II和式III化合物的溶液通過連接管以5-50ul/min流速注入微混合器中，同時將含金屬催化劑的溶液以同樣的流速注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，微管反應器反應溫度為0-100℃，在反應器出口收集含式I化合物的溶液，2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述金屬鈀催化劑選自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2、Pd/C、(CH3CN)2PdCl2以及聚合物負載的Pd(0)，優選自PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2。3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述流速為8-40ul/min，優選自10-30ul/min。4.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于反應所用溶劑為乙醚、甲基叔丁...

【專利技術屬性】
技術研發人員：侯憲山，王俊琰，廖曉軍，徐燕，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32