一種塔格瑞斯中間體1?甲基吲哚的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及有機合成領(lǐng)域，特別涉及一種塔格瑞斯中間體1?甲基吲哚的合成方法。該塔格瑞斯中間體1?甲基吲哚的合成方法，其特征在于：以溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯為原料，操作簡單，反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于控制，后處理簡單，避免了使用劇毒品硫酸二甲酯，無毒無害，屬綠色合成工藝，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高，收率高適用于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)。

A method for synthesizing tower methylindole the intermediate 1.

The present invention relates to the field of organic synthesis, especially relates to a synthesizing method of tower 1 methyl indole intermediates. The synthetic method of the tower. The intermediate 1 methylindole, which is characterized in that: with solvent, indole, alkali carbonate, two methyl ester as raw materials, simple operation, reaction materials relatively easy, the price is reasonable, mild reaction conditions, easy control, simple postprocessing, prevents toxic two sulfuric acid methyl ester, non-toxic and harmless that belongs to the green synthesis technology and stable product quality, high purity and yield of Gao Shi used for laboratory and industrial production.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法
本專利技術(shù)涉及有機合成領(lǐng)域，特別涉及一種塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法。
技術(shù)介紹
1-甲基吲哚是合成塔格瑞斯的關(guān)鍵中間體。2016年1月7日，F(xiàn)DA批準阿斯利康新藥塔格瑞斯正式上市，其是治療非小細胞晚期肺癌的藥物。非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期。近幾十年來，世界各國特別是工業(yè)發(fā)達國家，肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，男性肺癌占各種癌病死因的第一位，女性則僅次于乳腺癌占第二位。1-甲基吲哚也是其他有機合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)方面。1-甲基吲哚中間體比較新穎，有很大的應(yīng)用價值。目前公開了一種1-甲基吲哚的合成方法，包括以下步驟：取20g吲哚，3g四丁基溴化銨，100mL30%液堿加入四口燒瓶中，升溫至60℃，攪拌至吲哚全部溶解，滴加硫酸二甲酯25.8g，約30min滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2h，補加硫酸二甲酯25g。檢測吲哚殘留小于2%，停止反應(yīng)，加水100mL，靜置分層得粗品，精餾得成品，收率80%。該方法使用了劇毒品硫酸二甲酯，制備過程容易出現(xiàn)危險，不適于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種操作簡單、產(chǎn)率高，不使用劇毒品的塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法。本專利技術(shù)是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：（1）向反應(yīng)瓶中加入溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯，攪拌，升溫至發(fā)生回流反應(yīng)；（2）停止加熱，待不回流，取樣檢測；（3）向步驟（2）所得溶液中補加碳酸二甲酯，然后升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（4）將步驟（3）所得溶液降至室溫，然后補加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（5）將步驟（4）所得溶液降至室溫，然后再次補加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（6）將步驟（5）所得溶液停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)。（7）將步驟（6）停止反應(yīng)后所得溶液進行減壓蒸餾，得到粗品；（8）將步驟（7）所得粗品，加水攪拌后，靜置待分層，下層為1-甲基吲哚粗品，上層為水層；（9）將步驟（8）所得1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶中，加入抗氧化劑，進行減壓精餾，收集餾分，得1-甲基吲哚成品。進一步的，步驟（1）中溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯的摩爾比為（5.0-8.0）：（0.8-1.1）：（0.4-0.6）：（0.9-1.2）。步驟（1）所述溶劑為環(huán)戊酮，堿為碳酸鉀，為反應(yīng)提供弱堿性環(huán)境。步驟（1）回流溫度為120℃，回流反應(yīng)時間為2小時。步驟（3）碳酸二甲酯的補加量與吲哚的摩爾比為1：0.4-0.6，升溫回流溫度為115-120℃，回流反應(yīng)4小時。步驟（4）碳酸二甲酯的補加量與吲哚的摩爾比為1：0.3-0.4，升溫回流溫度為115-120℃，回流反應(yīng)2小時。步驟（5）碳酸二甲酯的補加量與吲哚的摩爾比為1：0.3-0.4，升溫回流溫度為115-120℃，回流反應(yīng)12小時。步驟（7）所述減壓蒸餾條件為0.1MPa，溫度50-70℃。步驟（8）所述水的加入量與吲哚的摩爾比為1:10-12，攪拌30分鐘，在30-35℃時靜置2小時。步驟（9）所述減壓精餾的壓力為-0.1MPa，收集122-126℃餾分。本專利技術(shù)的合成方法所涉及的反應(yīng)方程式如下：本專利技術(shù)的有益效果是：本專利技術(shù)的塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法操作簡單，反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于控制，后處理簡單，避免了使用劇毒品硫酸二甲酯，無毒無害，屬綠色合成工藝，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高，收率高適用于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面通過具體實施方案對本專利技術(shù)作進一步詳細描述，但這些實施實例僅在于舉例說明，并不對本專利技術(shù)的范圍進行限定。實施例1：將140.6g的環(huán)戊酮，20g的吲哚，10g的碳酸鉀，10.3g的碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達99%以上；補加碳酸二甲酯5.1g，升溫至115℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補加碳酸二甲酯3.3g，升溫至115℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補加碳酸二甲酯3.3g，升溫115℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為50-70℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入200g水，攪拌30分鐘，30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品23g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率95%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。實施例2：將100.4g環(huán)戊酮，16g吲哚，8g碳酸鉀，8.4g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達99%以上；補加碳酸二甲酯4.1g，升溫至116℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫，補加碳酸二甲酯3.1g，升溫至116℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補加碳酸二甲酯3.1g，升溫116℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為50-55℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入180g水，攪拌30分鐘，30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品19g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率96%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。。實施例3：將160.7g環(huán)戊酮，22g吲哚，12g碳酸鉀，11.24g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達99%以上；補加碳酸二甲酯6.2g，升溫至120℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補加碳酸二甲酯4.1g，升溫至120℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補加碳酸二甲酯4.1g，升溫120℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為65-70℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入220g水，攪拌30分鐘，30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品26.1g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率97%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。實施例4：將110.8g環(huán)戊酮，18g吲哚，9g碳酸鉀，9.5g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達99%以上；補加碳酸二甲酯4.7g，升溫至115℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補加碳酸二甲酯3.本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種塔格瑞斯中間體1?甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：（1）向反應(yīng)瓶中加入溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯，攪拌，升溫至發(fā)生回流反應(yīng)；（2）停止加熱，待不回流，取樣檢測；（3）向步驟（2）所得溶液中補加碳酸二甲酯，然后升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（4）將步驟（3）所得溶液降至室溫，然后補加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（5）將步驟（4）所得溶液降至室溫，然后再次補加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（6）將步驟（5）所得溶液停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)。（7）將步驟（6）停止反應(yīng)后所得溶液進行減壓蒸餾，得到粗品；（8）將步驟（7）所得粗品，加水攪拌后，靜置待分層，下層為1?甲基吲哚粗品，上層為水層；（9）將步驟（8）所得1?甲基吲哚粗品加入精餾瓶中，加入抗氧化劑，進行減壓精餾，收集餾分，得1?甲基吲哚成品。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：（1）向反應(yīng)瓶中加入溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯，攪拌，升溫至發(fā)生回流反應(yīng)；（2）停止加熱，待不回流，取樣檢測；（3）向步驟（2）所得溶液中補加碳酸二甲酯，然后升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（4）將步驟（3）所得溶液降至室溫，然后補加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（5）將步驟（4）所得溶液降至室溫，然后再次補加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；（6）將步驟（5）所得溶液停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)。（7）將步驟（6）停止反應(yīng)后所得溶液進行減壓蒸餾，得到粗品；（8）將步驟（7）所得粗品，加水攪拌后，靜置待分層，下層為1-甲基吲哚粗品，上層為水層；（9）將步驟（8）所得1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶中，加入抗氧化劑，進行減壓精餾，收集餾分，得1-甲基吲哚成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：步驟（1）中溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯的摩爾比為（5.0-8.0）：（0.8-1.1）：（0.4-0.6）：（0.9-1.2）。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：步驟（1）所述溶劑為環(huán)戊酮，堿為碳酸鉀。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塔...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳成文，方金印，顏猛，
申請(專利權(quán))人：山東國潤生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：山東,37