帕比司他乳酸鹽晶型II及其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及帕比司他乳酸鹽晶型II及其制備方法和用途,具體是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚‐3‐基)乙基]氨基]甲基]苯基]‐(2E)‐2‐丙烯酰胺乳酸鹽晶型II及其制備方法，以及含有治療有效量的該晶型的藥物組合物和其在制備治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)的晶型，通過將帕比司他與乳酸反應(yīng)，加入晶種誘導(dǎo)制得。本發(fā)明專利技術(shù)的晶型，穩(wěn)定性好、溶解度高。

Panobinostat lactate crystal II and its preparation and use

The present invention relates to panobinostat lactate crystal II and its preparation method and application thereof, in particular N- (2- hydroxy -3-[4-[[[2- methyl -1H- indole - 3 - amino) ethyl] amino] methyl] phenyl] - (2E) - 2 - acrylamide lactate crystal II and its preparation method and application of drugs, pharmaceutical compositions containing treatment the effective amount of the crystal and its preparation in the treatment of multiple myeloma. The crystal type of the invention, the panobinostat and lactic acid reaction, adding seeds prepared. The crystal form of the invention has good stability and high solubility.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
帕比司他乳酸鹽晶型II及其制備方法和用途
本專利技術(shù)涉及一種帕比司他乳酸鹽的新晶型及其制備方法，更具體地說，本專利技術(shù)涉及帕比司他乳酸鹽晶型II及其制備方法。
技術(shù)介紹
帕比司他乳酸鹽(Panobinostatlactate，商品名為Farydak)，其化學(xué)名為：N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺乳酸鹽，由諾華公司開發(fā)。2015年2月23日，美國食品和藥品監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)Farydak作為用于治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：MM是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等。隨著人口老齡化，MM的發(fā)病率正逐年增加，據(jù)統(tǒng)計，它占惡性腫瘤1％，血液腫瘤10％。歐美國家年發(fā)生率是2～5/10萬，我國發(fā)病率約1/10萬，主要集中在老年人，發(fā)病年齡50～70歲，中位年齡55歲，40歲以下者少見，男女比例為3:1，近20年來發(fā)病率有上升趨勢，MM至今仍被認(rèn)為是不能治愈的惡性血液病。帕比司他乳酸鹽是一種新型、廣譜組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，組蛋白去乙酰化酶與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，通過催化組蛋白N-端賴氨酸殘基的去乙酰化進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色體重組，此外組蛋白去乙酰化酶也可以催化非組蛋白去乙酰化。抑制HDAC可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停止、分化及凋亡。該藥能夠?qū)Π┘?xì)胞施以嚴(yán)重的應(yīng)激直至其死亡。諾華公司在專利WO2007146716中公開了帕比司他乳酸鹽的晶型A、晶型HA和晶型SA等三種晶型。其中晶型A是無水晶型，其XRPD圖譜中的特征峰包括：9.9、11.4、13.8、15.7、18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(2θ角)，熔點(diǎn)為183-186℃，此晶型具有略微的引濕性，在120℃下失重0.2％，晶型A的XRPD圖譜如圖1所示；晶型HA為含水晶型，其XRPD圖譜的特征峰包括5.8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.8和21.2(2θ角)，此晶型具有略微的引濕性，在110℃下失重為0.4％，在130℃下失重為3.0％，在155℃下失重為4.4％，晶型HA的XRPD圖譜如圖2所示；晶型SA為甲醇溶劑化物，其XRPD圖譜的特征峰包括9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(2θ角)，此晶型在123℃下熔化并分解。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供了一種帕比司他乳酸鹽的新晶型，將其命名為晶型II，以及該晶型的制備方法。本專利技術(shù)帕比司他乳酸鹽晶型II具有穩(wěn)定性好、溶解度高的優(yōu)點(diǎn)。一方面，本專利技術(shù)提供的帕比司他乳酸鹽晶型II，其粉末X-射線衍射圖譜(XRPD)在2θ±0.2°為6.2、12.4、14.9、20.1、21.9、23.7和26.5處具有特征衍射峰。優(yōu)選地，本專利技術(shù)提供的帕比司他乳酸鹽晶型II，其粉末X-射線衍射圖譜在2θ±0.2°為6.2、12.4、14.9、16.7、20.1、21.9、23.7、25.7和26.5處具有特征的衍射峰。優(yōu)選地，本專利技術(shù)提供的帕比司他乳酸鹽晶型II，其粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)基本如表1。表12θ(°)D值相對強(qiáng)度(％)6.214.2100.012.47.119.014.95.926.216.75.337.420.14.450.621.94.124.223.73.77.025.73.530.826.53.454.3優(yōu)選地，本專利技術(shù)提供的帕比司他乳酸鹽晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜基本如圖4所示。進(jìn)一步地，本專利技術(shù)提供的帕比司他乳酸鹽晶型II為水合物晶型，通過熱重分析(TGA)測定含有約3.8％的水，優(yōu)選其TGA圖譜基本如圖5所示。另一方面，本專利技術(shù)提供了帕比司他乳酸鹽晶型II的晶種的制備工藝，包括：在丙酮與水(體積比2:1)的混合溶劑中，攪拌使帕比司他丙烯酸鹽與乳酸反應(yīng)，至反應(yīng)體系中析出含帕比司他乳酸鹽的固體，過濾得到所述晶型II的晶種。優(yōu)選地，所述攪拌在室溫下進(jìn)行。優(yōu)選地，所述帕比司他丙烯酸鹽通過將帕比司他與丙烯酸在丙酮中成鹽制得。又一方面，本專利技術(shù)提供了帕比司他乳酸鹽晶型II的制備工藝，包括：步驟1)，將帕比司他置于水和酮類溶劑的混合溶劑中，加入乳酸水溶液，加熱至固體溶解；步驟2)，將步驟1)所得溶液降溫，加入晶種，攪拌析晶得到晶型II。優(yōu)選地，步驟1)中所述酮類溶劑為丙酮、丁酮、戊酮，更優(yōu)選丙酮。優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑中水的含量為20％～60％(體積含量比)，更優(yōu)選20％～40％。優(yōu)選地，步驟1)中所述帕比司他與乳酸的質(zhì)量比為1:0.1～1，更優(yōu)選1:0.3～0.5，最優(yōu)選1:0.45。優(yōu)選地，步驟1)中所述加熱溫度為40℃～60℃，更優(yōu)選50℃～55℃。優(yōu)選地，步驟2)中所述降溫溫度為-20℃～0℃，更優(yōu)選-15℃～-10℃。優(yōu)選地，加入晶種的量為帕比司他投料量的1‰～10％。作為本專利技術(shù)帕比司他乳酸鹽晶型II的制備工藝的示例，所述制備工藝包括如下步驟：步驟1)：將帕比司他置于水和丙酮的混合溶劑中，緩慢滴加乳酸水溶液，加熱至50℃，保溫攪拌1小時，形成溶液；步驟2)：將溶液降溫至-15℃～-10℃，加入晶種，保溫攪拌12小時后過濾，真空干燥12小時得到晶型II。本專利技術(shù)的帕比司他乳酸鹽晶型II具有良好的穩(wěn)定性，通過影響因素試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)晶型I樣品在高溫(60℃)、高濕(25℃/RH92.5％)和強(qiáng)光(5000Lx)條件下放置30天，未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變和化學(xué)降解。本專利技術(shù)的帕比司他乳酸鹽晶型II不僅具有良好的溶解度，而且在水中的溶解度受pH值影響很小，這對于制劑處方篩選非常有利。再一方面，本專利技術(shù)提供了帕比司他乳酸鹽晶型II，在制備治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的應(yīng)用。帕比司他乳酸鹽晶型II可制成藥物組合物，同時該藥物組合物可通過口服或注射液途徑給藥，優(yōu)選口服給藥途徑，包括片劑、膠囊、微丸等，優(yōu)選片劑。附圖說明圖1：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽無水晶型A的XRPD圖譜；圖2：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽水合物晶型HA的XRPD圖譜；圖3：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽甲醇溶劑化物晶型SA的XRPD圖譜；圖4：本專利技術(shù)中的帕比司他乳酸鹽晶型II的XRPD圖譜；圖5：本專利技術(shù)中的帕比司他乳酸鹽晶型II的TGA圖譜。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：晶種制備稱取帕比司他0.5g置于丙酮中，加入丙烯酸0.2g，室溫下攪拌24小時，過濾，得到帕比司他丙烯酸鹽。將上述得到的帕比司他丙烯酸鹽置于丙酮/水(體積比為2:1)的混合溶劑中，加入0.3g乳酸，室溫下攪拌3天，過濾得到帕比司他乳酸鹽晶種。實(shí)施例2：制備帕比司他乳酸鹽晶型II稱取帕比司他50g置于含水量為30％的丙酮1000ml中攪拌，緩慢滴加125g乳酸水溶液(質(zhì)量百分比18％)，加熱至50℃，保溫攪拌1小時，形成溶液，將溶液降溫至-10℃，加入實(shí)施例1中得到的晶種100mg，保溫攪拌18小時過濾，室溫下真本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
帕比司他乳酸鹽晶型II，其特征在于，其粉末X?射線衍射圖譜在2θ±0.2°在6.2、12.4、14.9、20.1、21.9、23.7和26.5處具有特征衍射峰；優(yōu)選其粉末X?射線衍射圖譜在2θ±0.2°為6.2、12.4、14.9、16.7、20.1、21.9、23.7、25.7和26.5處具有特征的衍射峰。

【技術(shù)特征摘要】
1.帕比司他乳酸鹽晶型II，其特征在于，其粉末X-射線衍射圖譜在2θ±0.2°在6.2、12.4、14.9、20.1、21.9、23.7和26.5處具有特征衍射峰；優(yōu)選其粉末X-射線衍射圖譜在2θ±0.2°為6.2、12.4、14.9、16.7、20.1、21.9、23.7、25.7和26.5處具有特征的衍射峰。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕比司他乳酸鹽晶型II，其特征在于，其粉末X-射線衍射圖譜基本如圖4所示。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕比司他乳酸鹽晶型II，其特征在于，其為水合物晶型，含有約3.8％的水。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕比司他乳酸鹽晶型II，其特征在于，其TGA圖譜基本如圖5所示。5.權(quán)利要求1-4任一項所述的帕比司他乳酸鹽晶型II的制備工藝，其特征在于，包括：步驟1)，將帕比司他置于水和酮類溶劑的混合溶劑中，加入...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：林青，余俊，何雷，
申請(專利權(quán))人：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇,32