一種格列美脲δ晶型及其制備方法技術

本發明專利技術涉及格列美脲δ晶型，其制備方法如下：將格列美脲晶型Ⅰ在100℃?120℃的溫度下溶于N?甲基吡咯烷酮中；在?80℃?0℃下結晶，結晶過程中可以加入格列美脲δ晶型晶種，結晶時間為24?72小時；常溫下解凍，過濾得到固體，即為格列美脲δ晶型。本發明專利技術公開的格列美脲δ晶型與現有文獻里的格列美脲晶型的粉末X射線衍射、差示掃描圖譜均不同，因此所述固體形態是一種完全不同于現有的格列美脲的晶型形態。

A delta glimepiride crystal and preparation method thereof

The present invention relates to glimepiride delta crystal, its preparation method is as follows: glimepiride crystal form I dissolved in N methyl pyrrolidone at 100 DEG C under temperature of 120 DEG; crystallization in 80 DEG C 0 DEG C, the crystallization process can join delta crystalline glimepiride, crystallization time was 24 72 hours; room temperature thawing, filtering to obtain a solid, namely delta crystal glimepiride. X - ray powder diffraction, crystal crystal delta glimepiride glimepiride disclosed by the invention with the existing literature in the differential scanning patterns are different, so the solid form is the crystal form a completely different from the existing glimepiride.

【技術實現步驟摘要】
一種格列美脲δ晶型及其制備方法[
]本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種格列美脲δ晶型及其制備方法。[
技術介紹
]按照世界衛生組織(WHO)及國際糖尿病聯盟(IDF)專家組的建議，糖尿病可分為1型、2型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。格列美脲，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲，是第三代磺酰脲類降糖藥，主要用于飲食或運動治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。格列美脲降血糖具有快速、高效、持久、用量少(2-4mg/d)、副作用小的特點。體內外研究發現，格列美脲是胰外作用最強的磺酰脲類藥物，其激活糖原合成酶活性是格列本脲的2.5倍。格列美脲不會影響心肌缺血適應，可以明顯減少低血糖的發生。有良好的抗血小板聚集作用，對防止血栓的形成有利。每日僅需用藥一次，不失為理想的降糖藥，有良好的發展前景和可觀的經濟效益。目前我國已有30多家企業獲得格列美脲的生產批文，市售格列美脲的劑型主要為片劑，另有分散片、口腔崩解片、膠囊和滴丸。格列美脲為無味，白色或淺黃白色結晶粉末，溶于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺，略溶于二氯甲烷、四氫呋喃，微溶于1,4-二氧六環、環己酮、1,2-二氯乙烷，極微溶于乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，不溶于水、1,4-丁二醇、環己烷、正庚烷、四氯化碳，為BCSⅡ類藥物，其溶解性低、溶出速率差是導致生物利用度低的主要原因。格列美脲有無定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ為相對較穩定的晶型，用于治療糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]ActaCryst.(1997).1997,53(3):329-331中公開過，晶型Ⅰ的熔點在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphismofglimepiride:Crystallographicstudy,thermaltransitionsbehavioranddissolutionstudy[J].S.T.P.PharmaSci.,2003,13(4):281-286中公開過，晶型Ⅱ在加熱過程中轉變為晶型Ⅰ，差示掃描量熱曲線(DSC)顯示為在104℃有放熱峰。本專利技術的研究目的是從格列美脲晶型研究入手，通過晶型篩選技術，尋找格列美脲的優勢晶型物質狀態，以提高溶解度，進而提高生物利用度。本專利技術成功制備了一種格列美脲δ晶型,發現該晶型具有比文獻報道的格列美脲較穩定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性，該特性適于醫藥研發，且其制備方法簡單易操作。[
技術實現思路
]本專利技術的目的是制備得到一種格列美脲δ晶型,其溶解度較文獻報道的格列美脲較穩定的晶型Ⅰ，有顯著提高。格列美脲δ晶型具有以下特征：1、粉末X射線衍射儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)靶：Cu-Kα輻射波長：X-射線光管電壓：45kVX-射線光管電管流：40mA步長：0.01313°掃描速度：0.041683°/s掃描范圍：5°-40°結果表明：在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°處有特征峰。2、差示掃描量熱法(DSC)儀器：DSCQ2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-225℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲δ晶型分別在73.55℃、208.06℃(onsettemperature)有吸熱峰。3、熱重分析法(TGA)儀器：TGAQ500熱重分析儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-400℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲δ晶型在30-100℃范圍內失重18.25％。本專利技術的另一目的是提供一種制備格列美脲δ晶型的方法。將格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溫度下溶于N-甲基吡咯烷酮中；在-80℃-0℃下結晶，結晶時間為24-72小時；常溫下解凍，過濾得到固體，即為格列美脲δ晶型。其中結晶溫度優選為-80℃--24℃；在結晶過程中可以加入格列美脲δ晶型晶種。本專利技術中公開的格列美脲δ晶型與已有報道的格列美脲晶型的粉末X射線衍射、DSC均不同，因此所述固體形態是一種完全不同于現有技術的格列美脲的晶型形態。同時該新δ晶型的溶解度高于已知格列美脲較穩定的晶型，可提高格列美脲溶解性。[附圖說明]圖1是本專利技術格列美脲δ晶型的XRPD衍射圖譜；圖2是本專利技術格列美脲δ晶型的DSC圖；圖3是本專利技術格列美脲δ晶型的TGA圖。[具體實施方式]檢測方法1、粉末X射線衍射儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)靶：Cu-Kα輻射波長：X-射線光管電壓：45kVX-射線光管電管流：40mA步長：0.01313°掃描速度：0.041683°/s掃描范圍：5°-40°結果表明：在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°處有特征峰；如圖1所示。2、差示掃描量熱法(DSC)儀器：DSCQ2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-225℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲δ晶型分別在73.55℃、208.06℃(onsettemperature)有吸熱峰，如圖2所示。3、熱重分析法(TGA)儀器：TGAQ500熱重分析儀(美國，TA儀器)溫度范圍：30℃-400℃升溫速度：10℃/min結果表明：格列美脲δ晶型在30-100℃范圍內失重18.25％，如圖3所示。本專利技術的另一目的是提供一種制備格列美脲δ晶型的方法。將格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溶于N-甲基吡咯烷酮中；其中，格列美脲晶型Ⅰ是由廣州卡芬生物科技有限公司生產，CAS號為93479-97-1，通過X-RPD、DSC的表征，并與文獻對比，鑒定出其為文獻報道的格列美脲晶型Ⅰ；在-80℃-0℃(優選為-80℃-24℃)下結晶，在結晶的過程中可以加入格列美脲δ晶型晶種，結晶時間為24-72小時；常溫下解凍，過濾得到固體，即為格列美脲δ晶型。實施例1：格列美脲δ晶型制備方法將1.077g格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮1.7ml，120℃下攪拌至完全溶解，置于-24℃下結晶48小時，過濾分離，得格列美脲δ晶型。實施例2：格列美脲δ晶型制備方法將1.077g格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮1.7ml，110℃下攪拌至完全溶解，置于-40℃下結晶36小時，常溫下解凍，過濾分離，得格列美脲δ晶型。實施例3：格列美脲δ晶型制備方法將1.077g格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮1.7ml，100℃下攪拌至完全溶解，置于-80℃下結晶24小時，常溫下解凍，過濾分離，得格列美脲δ晶型。實施例4：格列美脲δ晶型制備方法將320mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮0.6ml，100℃攪拌至完全溶解，置于-24℃下結晶72小時，過濾分離，得格列美脲δ晶型。實施例5：格列美脲δ晶型制備方法將320mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N-甲基吡咯烷酮0.6ml，100℃攪拌至完全溶解，-2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種格列美脲δ晶型，其特征在于：使用Cu?Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°處有特征峰；使用差示掃描量熱法分析時，格列美脲δ晶型分別在73.55℃、208.06℃(onset?temperature)有吸熱峰；使用熱重分析法分析時，在30?100℃范圍內失重18.25％。

【技術特征摘要】
1.一種格列美脲δ晶型，其特征在于：使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°處有特征峰；使用差示掃描量熱法分析時，格列美脲δ晶型分別在73.55℃、208.06℃(onsettemperature)有吸熱峰；使用熱重分析法分析時，在30-100℃范圍...

【專利技術屬性】
技術研發人員：田芳，安妮·齊默爾曼，
申請(專利權)人：深圳市新陽唯康科技有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東,44