一種含有特立氟胺的口腔崩解片及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種含有特立氟胺的口腔崩解片及其制備方法，屬于醫藥技術領域。該口腔崩解片含有特立氟胺、親水性填充劑、水溶性粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑等，其制備工藝簡單、服用方便、起效快、達峰早、療效明顯。

A containing teriflunomide oral disintegrating tablets and preparation method thereof

The invention discloses a containing teriflunomide oral disintegrating tablets and preparation method thereof, belonging to the technical field of medicine. The oral disintegrating tablets containing teriflunomide, hydrophilic filler, water soluble binder, disintegrant, lubricant and flavoring agent, its preparation process is simple and convenient, rapid onset, peak early and obvious curative effect.

【技術實現步驟摘要】
一種含有特立氟胺的口腔崩解片及其制備方法
本專利技術涉及一種活性成分為特立氟胺的可迅速崩解的口腔崩解片及生產該劑型的方法，屬于藥物制劑領域。
技術介紹
特立氟胺(Teriflunomide)，化學名為(2Z)-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。其分子式為C12H9F3N2O2，分子量為270.21，由美國賽諾菲-安萬特研發生產的用于治療II及III期臨床研究適應于復發型多發性硬化癥的藥物，美國FDA于2012年9月12日批準上市。特立氟胺是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，可以逆轉抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)—與從頭嘧啶合成相關的一種關鍵酶。DHODH是一種含鐵的黃素依賴的線粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關鍵酶，催化嘧啶從頭生物合成途徑中的第四步反應。DHODH是免疫相關疾病的重要靶點，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障礙，抑制活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞以及腫瘤細胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用。目前，已知的作用機制包括通過抑制DHODH阻止淋巴細胞中嘧啶的從頭合成，以及對酪氨酸激酶活性的干擾。本專利技術的特立氟胺口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩蓋了藥物本身的不良氣味和苦味，提高了患者長期服藥的順應性，尤其適用于老年人、兒童及其他有吞咽困難的患者?？谇槐澜馄诘竭_胃腸道之前能迅速崩解分散成細小顆粒，在胃腸道中分散更均勻，分散面積大，能使藥物迅速溶出，快速吸收，起效快。
技術實現思路
本專利技術的目的提供特立氟胺的口腔崩解片劑型，該劑型的生產不需要很高的技術復雜性，本劑型考慮到特立氟胺低溶解性，通過口腔崩解片的迅速崩解的特點以產生快速、高效的生物利用度，以便獲得理想的臨床療效。本專利技術特立氟胺口腔崩解片，該藥物組合物含有如下式所示的(2Z)-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺：及親水性填充劑、水溶性粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑；其中原料藥與親水性輔料共微粉化，其比例為1:1-1:50(w/w)；采用靜態崩解時限測定方法測定的崩解時間為12-60s，優選為14-45s。本專利技術中與特立氟胺共微粉化的親水性輔料包括甘露醇、玉米淀粉、微晶纖維素、乳糖中的一種，其比例為1:1-1:20(w/w)，特別優選1:5-1:10(w/w)。共微粉化后特立氟胺的粒徑控制在1-50μm范圍內，優選1-30μm范圍內。本專利技術中活性成分特立氟胺的含量為1％-20％，優選7mg、14mg。本專利技術中的親水性填充劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精、山梨醇中的一種或多種，其用量為30％-95％，優選乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種，其用量優選40％-90％。本專利技術中的水溶性粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種，其用量為0.2％-10％，優選0.5％-5％。本專利技術中的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種，其用量為2％-50％，優選5％-40％。本專利技術中的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，其用量為0.1％-5％，優選0.5％-3％。本專利技術中的矯味劑為安賽蜜、阿斯巴甜、薄荷腦、三氯蔗糖、香精類中的一種或多種，其用量為0.1％-20％，優選0.5％-10％。本專利技術所述的特立氟胺口腔崩解片，其片重80-300mg，優選100-250mg；硬度2-7kgf，優選為3-5kgf。本專利技術的優點在于：1)本專利技術的特立氟胺口腔崩解片，制備過程中，特立氟胺原料藥與親水性填充劑中的一種或多種進行共微粉化，由于填充劑的親水性質，特立氟胺與其共微粉化后增強了原料藥的溶解性，以及微粉化技術本身的作用，也同時增強了原料藥的溶解性，改善了特立氟胺原料藥難溶的性質。2)本專利技術的特立氟胺口腔崩解片采用靜態崩解時限測定方法測定的崩解時間為12-60s，優選為14-45s。崩解迅速，超過了現有技術中口腔崩解片的崩解時限，為臨床使用提供了迅速崩解的特立氟胺口腔崩解片。3)本專利技術的特立氟胺口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩蓋了藥物本身的不良氣味和苦味，提高了患者長期服藥的順應性，尤其適用于老年人、兒童及其他有吞咽困難的患者?？谇槐澜馄诘竭_胃腸道之前能迅速崩解分散成細小顆粒，在胃腸道中分散更均勻，分散面積大，能使藥物迅速溶出，快速吸收，起效快。具體實施方式下面用實施例來進一步對本專利技術的內容做進一步的詳細說明。但不應該將此理解為本專利技術受具體實施例的限制。凡基于本專利技術的上述內容所實現的技術均屬于本專利技術的范圍。實施例1制備工藝：(1)將特立氟胺與甘露醇按比例共微粉化處理；(2)將處方量的特立氟胺與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆?；旌暇鶆?；(5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。實施例2制備工藝：(1)將特立氟胺與甘露醇按比例共微粉化處理；(2)將處方量的特立氟胺與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆?；旌暇鶆颍?5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。實施例3制備工藝：(1)將特立氟胺與乳糖按比例共微粉化處理；(2)將處方量的特立氟胺與乳糖、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入3％的聚維酮水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆?；旌暇鶆?；(5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。實施例4制備工藝：(1)將特立氟胺與甘露醇按比例共微粉化處理；(2)將處方量的特立氟胺與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆粒混合均勻；(5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。二、質量評測方法口腔崩解片的崩解時限檢查取2mL水(37℃)置于5mL試管中，加入特立氟胺口崩片，開始計時，至完全崩散開成獨立的細小顆粒，停止，記錄崩解時間，崩解過程中不要動試管，每次取6片進行檢測，取其平均值。片劑脆碎度檢查照《中國藥典》2015版四部0923中“片劑脆碎度檢查法”項下方法進行檢測，計算減失重量(％)，并觀察是否有斷裂、龜裂和/或粉碎等異常情況。口腔崩解試驗及口感檢查選取健康志愿者6名，將口腔崩解片置于舌面上開始計時，至在口腔中完全崩散時停止計時，記錄崩解時間，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔內的感覺。表1特立氟胺口腔崩解片實驗結果三、評測結果由以上表知采用本專利技術所述處方及制備的特立氟胺口腔崩解片能迅本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種口腔崩解片，其特征在于，該口腔崩解片中含有如下所示的特立氟胺：

【技術特征摘要】
1.一種口腔崩解片，其特征在于，該口腔崩解片中含有如下所示的特立氟胺：其中還包含親水性填充劑、水溶性粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑。2.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，特立氟胺的含量為1％-20％。3.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的親水性填充劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精、山梨醇中的一種或多種；所述親水性填充劑用量為30％-95％，優選為40％-90％。4.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的水溶性粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；所述水溶性粘合劑用量為0.2％-10％，優選為0.5-5％。5.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；所述崩解劑用量為2％-50％，優選為5-40％。6.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂...

【專利技術屬性】
技術研發人員：易崇勤，王海超，冀蕾，
申請(專利權)人：北大方正集團有限公司，方正醫藥研究院有限公司，北大醫療產業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：北京,11