一種依折麥布片劑制造技術

一種依折麥布片劑，將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、聚維酮溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填膠囊而成。與現有技術相比，本發明專利技術制備工藝簡單，藥物分散均勻，無需大量表面活性劑，生產過程順利，藥物溶出迅速。

A kind of ezetimibe tablets

A kind of ezetimibe tablets, the ezetimibe, hydroxypropyl betacyclodextrin, povidone dissolved in ethanol, then the solution in a pharmaceutically acceptable excipients on granulation, drying, filling into capsule. Compared with the prior art, the preparation method of the invention is simple, the medicine is dispersed evenly, no large amount of surfactant is needed, the production process is smooth, and the medicine dissolves rapidly.

【技術實現步驟摘要】
一種依折麥布片劑
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種依折麥布片劑。
技術介紹
依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥布熔點約163℃，在室溫下穩定。依折麥布臨床主要用于原發性高膽固醇血癥，本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯合應用于治療高膽固醇血癥，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法)，亦可以在其他降脂治療無效時用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。依折麥布不溶于水，當經口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中，才能被吸收發揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因為其溶解速率限制了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領域常用的增加溶解度的方法之一，事實上減小粒度改進溶解性的方法已經被用于依折麥布。然而，減小粒度并不能有效地使依折麥布的溶解率提高達到令人滿意的范圍。所以如何將粒度進行進一步的改進，從而提高制劑的溶解度，增高生物利用度，成為在依折麥布研究中的一項迫切的需求。CN103655481A提供了一種依折麥布的口服制劑制備方法。采用球磨固體分散技術，將依折麥布與藥學上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將藥物與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細粉中，患者用藥時帶來安全擔憂。這也是球磨技術公認的一個潛在隱患。CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方法中獲得，此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但需要特殊的生產設備，產業化較為困難，并且不能快速完全的溶出。
技術實現思路
鑒于現有技術的不足，專利技術人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的依折麥布片劑。專利技術人首先考慮到由于依折麥布原料為晶型結構，制備固體分散體的目的就是將其變為無定形。如果通過制劑技術將依折麥布制備成無定形，則達到同樣效果，且不存在固體分散體的老化現象。專利技術人嘗試將依折麥布溶解在乙醇中，將此溶液作為粘合劑，在輔料上制粒，得到了同樣快速溶出的依折麥布，但是依折麥布的乙醇溶液粘性較小，制備的顆粒流動性差，裝量差異大；在此基礎上，專利技術人在上述溶液中加入多種粘合劑，雖然可以制備成較好的顆粒，但在貯存過程中，藥物溶出明顯變慢，可能是高能量的無定形藥物慢慢轉變成晶態藥物導致。意外的，專利技術人考慮到是否可以聯合采用環糊精包合技術，在上述溶液中加入羥丙基被他環糊精，通過簡單的制粒、干燥制備無定形的依折麥布包合物，并且利用羥丙基倍他環糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，將其作為粘合劑使用，得到的顆粒流動性良好。但是，包合物在長時間放置中，也會出現依折麥布結晶析出的問題，導致藥物溶出變慢。進一步的，專利技術人考慮到如果在包合物制備過程中，加入一種材料，以抑制結晶析出，可能會有效果，經過大量實驗，專利技術人選用脫氧膽酸作為載體，不但抑制藥物結晶，而且可以提高溶出度。具體而言，本專利技術是通過如下技術方案實現的：本專利技術所述的依折麥布片劑，將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填膠囊而成。所述的依折麥布片劑，依折麥布與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:3-7。優選地，依折麥布與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:5。所述的依折麥布片劑，依折麥布與脫氧膽酸的重量比為1:2-4。優選地，依折麥布與脫氧膽酸的重量比為1:3。所述的依折麥布片劑，藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。所述的填充劑為乳糖、甘露醇、淀粉、糊精和微晶纖維素中的一種或多種。所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮脫氧膽酸和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或多種。本專利技術與現有技術相比，藥物溶出速度快，工藝簡單，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。加速試驗結果表明，本專利技術制備的依折麥布片穩定性好。具體實施方式以下實施例進一步描述本專利技術的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本專利技術的范圍，同時本領域普通技術人員根據本專利技術所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本專利技術范圍之內。實施例1制備工藝：將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉的混粉上制粒，60℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實施例2制備工藝：將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實施例3制備工藝：將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對比實施例1制備工藝：依折麥布氣流粉碎，D90＝15.1微米，然后和微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。對比實施例2制備工藝：將依折麥布、羥丙基倍他環糊精溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對比實施例3制備工藝：將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、聚維酮溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，60℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對比實施例4制備工藝：將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、伯洛沙姆溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，60℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對比實施例5制備工藝：聚乙二醇4000、共聚維酮80℃加熱熔融，然后加入處方量依折麥布，攪拌使溶解，然后將此熔融液在甘露醇和羧甲基淀粉鈉的混粉上制粒，20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。驗證實施例溶出度測定：照中國藥典2010年版二部附錄項下測定，槳法，轉速為以50轉/分鐘，溶出介質為900ml含有0.45％十二烷基硫酸鈉的的醋酸鹽緩沖液中，用UV檢測器在234nm下檢測，5min溶出限度為80％。各實施例測定結果實施例0天結果(％)40℃，75％RH加速6個月后結果(％)實施例199.999.7實施例299.999.6實施例399.999.9對比實施例150.248.9對比實施例296.661.2對比實施例390.288.4對比實施例488.186.7對比實施例590.488.8從表中可知，本專利技術實施例1-3溶出迅速，加速后溶出基本無變化；對比實施例1，原料微粉化處理，溶出較本專利技術慢；對比實施例2，溶劑中未加入脫氧膽酸，加速后，溶出變慢；對比實施例3采用聚維酮效果不如本專利技術；對比實施例4采用伯洛沙姆效果不如本專利技術；對比實施例5，熔融制粒，溶出度不如本專利技術。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種依折麥布片劑，其特征在于，將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填片而成。

【技術特征摘要】
1.一種依折麥布片劑，其特征在于，將依折麥布、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填片而成。2.根據權利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，依折麥布與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:3-7。3.根據權利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，依折麥布與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:5。4.根據權利要求1所述的依折麥布片劑，其特征在于，依折麥布與脫氧膽酸的重量比為1:2-4，優選為1:3。...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張貴民，郝貴周，陳小偉，
申請(專利權)人：山東新時代藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37