一種羅氟司特晶型化合物及其制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，公開了一種羅氟司特的晶型化合物及其制備方法。本發明專利技術提供的羅氟司特晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射線粉末衍射圖譜在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°處顯示出特征衍射峰。本發明專利技術還公開了該化合物的制備方法，該制備方法反應條件溫和，操作簡單，可以有效地去除雜質。

A roflumilast Tejing compound and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses a crystal type compound of Luo Luo and a preparation method thereof. Roflumilast is Tejing type compound of the present invention to 2 0 + 0.2 degrees of diffraction angle X - ray powder diffraction pattern at 2.78 degrees, 3.25 degrees, 6.74 degrees, 8.16 degrees, 9.47 degrees, 12.19 degrees, 14.10 degrees, 18 degrees, 20.66 degrees, 23.43 degrees, 29.37 degrees, 29.87 degrees, 33.52 degrees and 35.10 degrees, 36.56 degrees and 39.21 degrees show characteristic diffraction peaks. The invention also discloses a preparation method of the compound, the preparation method has mild reaction condition and simple operation, and can effectively remove impurities.

【技術實現步驟摘要】
一種羅氟司特晶型化合物及其制備方法
本專利技術屬于醫藥
，公開了一種羅氟司特晶型化合物及其制備方法。
技術介紹
羅氟司特(Roflumilast)是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經證明能夠抑制與COPD有關的炎癥，是針對重癥COPD新型治療的第一個藥物。也是為COPD患者專門開發研制的首個口服抗炎治療藥物，用于治療重性慢性阻塞性肺病。羅氟司特的化學名稱為3‐(環丙甲氧基)‐N‐(3,5‐二氯‐4‐吡啶基)‐4‐(二氟甲氧基)苯甲酰胺，結構式如下：羅氟司特在水中幾乎不溶，溶解度約為0.55μg/ml，在其他不同pH值緩沖液中的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范圍內，為難溶性藥物，這在一定程度上限制了其在醫藥上的應用。羅氟司特在結晶時，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，多晶型的變化會改變其性質，質量和藥效。因此，開發一種新的晶體化合物，從而改善羅氟司特在水中的溶解性和純度，提高其溶出度和生物利用度，對于進一步研究該化合物的物理化學性質，研究其藥物組合及臨床應用，具有十分重要的意義。一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。當化合物存在多晶型時，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩定性，因此在制備的過程中，了解在各個劑型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產過程應用相同形態的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。專利CN104080770A公開了羅氟司特的結晶形式‐Ⅰ，其具有在5.59和22.4±0.2°2θ處的特征峰的X‐射線粉末衍射表征，具體衍射圖譜見附圖3。其采用如下制備方法制備：在指定的溶劑中以指定體積回流羅氟司特(1當量)，得到澄清溶液。冷卻所述反應物至20‐25℃并在20‐25℃下保持1小時，并過濾獲得的固體，確定為形式‐Ⅰ，專利CN102311382A公開了一種羅氟司特晶態并公開了制備該羅氟司特晶態的方法，其使用一種或數種除異丙醇之外的有機溶劑對羅氟司特粗品進行一次或數次結晶。結晶過程為將羅氟司特粗品懸浮于有機溶劑中，加熱使之溶解，用活性炭脫色，趁熱過濾，冷卻析晶，過濾，常壓或減壓下干燥至恒重。所述有機溶劑優選為極性非質子性溶劑，包括如:乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等醚類溶劑，丙酮、丁酮等酮類溶劑，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類溶劑，乙睛，N，N二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜等。其中優選使用乙酸乙酯、丙酮和乙醚。該晶態使用Cu‐Kα輻射，以角表示的X射線衍射光譜顯示如下特征：專利CN103012255A公開了一種羅氟司特晶型化合物，該晶型化合物X射線衍射圖譜中包括以下2θ角表示的X射線衍射峰：5.58±0.2°、16.66±0.2°、21.58±0.2°、22.40±0.2°、24.20±0.2°、24.42±0.2°、24.72±0.2°、25.42±0.2°、26.86±0.2°、28.40±0.2°；該專利同時公開了制備該晶型化合物的方法，所述方法包括：將羅氟司特粗品溶于有機溶劑中，加熱溶解，趁熱過濾，濾液中加入水，冷卻，析出晶體，過濾后真空干燥。所述有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種的混合溶劑；優選選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種的混合溶劑。專利技術人通過重現性實驗發現，上述專利制備的晶型中，有一未知雜質難以除去，基本上都超過0.1％，導致產品純度較差，有關物質總量過高，不能達到藥品質量標準。為了進一步提高羅氟司特的性能，專利技術人不斷地研究改進，從羅氟司特固體化學物質存在狀態研究入手，通過改變結晶條件，經過大量的試驗制備出了一種新的羅氟司特晶型化合物。經X-射線粉末衍射分析，證實其不同于現有技術。采用本專利技術的方法制備的羅氟司特晶型化合物在晶型轉化穩定性，物理穩定性和化學穩定性方面有助于提高其在水中的溶解性和純度，從而提高其制劑的溶出度和生物利用度，降低不良反應，增加臨床療效。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種羅氟斯特晶型化合物及其制備方法，該方法操作簡單，收率高，所得羅氟斯特純度較好。現報道的羅氟斯特的合成和提純方法中，羅氟斯特收率不高，雜質未得到有效去除，尤其羅氟司特成品中存在一較大未知雜質，采用其他專利報道的精制方法無法達到有效精制，無法滿足藥物制劑的要求。本專利技術通過以下技術方案來解決上述問題：一種羅氟司特晶型化合物，該晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射線粉末衍射圖譜在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°處顯示有特征衍射峰。本專利技術提供的羅氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射線測量得到的X‐射線粉末衍射譜圖如圖1所示，熔點為164℃～166℃。本專利技術還提供了羅氟司特晶型化合物的制備方法具體步驟如下：(1)取羅氟司特粗品，加入甲基叔丁基醚，升溫攪拌打漿，降至室溫抽濾得固體1；(2)配制異丙醇/二氯甲烷的混合溶液；(3)將所得固體1加入異丙醇/二氯甲烷的混合溶液中，升溫溶解，加入活性炭脫色，熱過濾，濾液降溫析晶，抽濾得固體2，洗滌，干燥得羅氟司特晶型化合物。優選地，步驟(1)所述羅氟司特粗品與甲基叔丁基醚的質量體積比為1g:5ml～15ml；步驟(1)所述升溫攪拌打漿，溫度為40℃～60℃，攪拌速度為50～100轉/分鐘，打漿時間為1～3h。進一步優選地，步驟(1)所述羅氟司特粗品與甲基叔丁基醚的質量體積比為1g:8ml，步驟(1)所述升溫攪拌打漿溫度為50℃～55℃，攪拌速度為80轉/分鐘，打漿時間為2h。優選地，步驟(2)所述異丙醇/二氯甲烷的混合溶液為異丙醇與二氯甲烷的體積比為2～5:1。進一步優選地，步驟(2)所述異丙醇/二氯甲烷的混合溶液為異丙醇與二氯甲烷的體積比為3:1。優選地，步驟(3)所述固體1與混合溶液的質量體積比為1g:5ml～10ml；步驟(3)所述升溫溶解溫度為50℃～80℃；步驟(3)所述降溫析晶溫度為0℃～20℃；步驟(3)所述洗滌，洗滌液為異丙醇/二氯甲烷的混合溶液，固體2與洗滌液的質量體積比為1g:1ml～5ml。進一步優選地，步驟(3)所述固體1與混合溶液的質量體積比為1g:8ml；步驟(3)所述升溫溶解溫度為65℃～70℃；步驟(3)所述降溫析晶溫度為5℃～10℃；步驟(3)所述洗滌，洗滌液為異丙醇/二氯甲烷的混合溶液，固體2與洗滌液的質量體積比為1g:2ml。研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種羅氟司特晶型化合物，其特征在于，該晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射線粉末衍射圖譜在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°處顯示有特征衍射峰。

【技術特征摘要】
1.一種羅氟司特晶型化合物，其特征在于，該晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射線粉末衍射圖譜在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°處顯示有特征衍射峰。2.如權利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，使用Cu‐Kα射線測量得到的X‐射線粉末衍射譜圖如圖1所示。3.如權利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，所述化合物的熔點為164℃～166℃。4.一種權利要求1～3任一所述的晶型化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法具體步驟如下：(1)取羅氟司特粗品，加入甲基叔丁基醚，升溫攪拌打漿，降至室溫抽濾得固體1；(2)配制異丙醇/二氯甲烷的混合溶液；(3)將所得固體1加入異丙醇/二氯甲烷的混合溶液中，升溫溶解，加入活性炭脫色，熱過濾，濾液降溫析晶，抽濾得固體2，洗滌，干燥得羅氟司特晶型化合物。5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述羅氟司特粗品與甲基叔丁基醚的質量體積比為1g:5ml～15ml；步驟(1)所述升溫攪拌打漿，溫度為40℃～60℃，攪拌速度為50～1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李俊廣，王向鋒，王加成，盛中麗，宋慶國，
申請(專利權)人：山東裕欣藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37