一種喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種喹啉?2?亞胺衍生物的合成方法，利用二芳基碘鎓離子、碳二亞胺、炔烴、銅催化劑制備喹啉?2?亞胺衍生物，產(chǎn)率較高，合成方法科學(xué)合理，從而提供了一條通過三組分反應(yīng)一鍋法合成具有多種取代基的喹啉?2?亞胺衍生物的通用方法。該方法原料便宜易得，催化劑廉價(jià)，適用范圍廣，分離產(chǎn)率高，區(qū)域選擇性好，實(shí)驗(yàn)設(shè)備及操作簡(jiǎn)單易行，便于進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用。

A method for synthesizing quinoline 2 imide derivatives

The invention discloses a method for synthesis of quinoline 2 imide derivatives, using two aryl iodonium ion, carbon two imines, alkynes, copper catalyst for preparation of quinoline 2 imine derivatives, high yield, the synthesis method is scientific and reasonable, which provides a general method through the three component one pot reaction the synthesis of quinoline with various substituents 2 imide derivatives. The method has the advantages of cheap and easy raw material, cheap catalyst, wide application range, high separation yield, good regioselectivity, simple and convenient experimental equipment and operation, and convenient for further development and application.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一系列含氮雜環(huán)類化合物，尤其是喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法。
技術(shù)介紹
喹啉類化合物被報(bào)道具有廣泛的生物活性，比如著名的抗瘧疾藥物“硫酸奎寧”中就含有喹啉環(huán)。特別是一類2位有雜原子取代的喹啉化合物，如喹啉-2-亞胺衍生物等，這些分子因其較高的活性，在化學(xué)、生物、制藥等廣泛的領(lǐng)域都得到了應(yīng)用。如下所述，已經(jīng)報(bào)道了喹啉-2-亞胺化合物在不同領(lǐng)域中的應(yīng)用。“AbsorptionandemissionstudiesonpureandmixedJ-aggregatesofpseudoisocyanine.Chem.Phys.2007,341,158”中記載了芳基取代的喹啉-2-亞胺類化合物可以用作熒光材料。“Dihydroimidazophenanthridinium(DIP)-BasedDNABindingAgentswithTuneableStructuresandBiologicalActivity.Chembiochem2006,7,1757；HighlyStablePhenanthridiniumFrameworksasaNewClassofTunableDNABindingAgentswithCytotoxicProperties.J.Med.Chem.2005,48,4504.”都記載了喹啉-2-亞胺類衍生物的生物活性，其可以與DNA發(fā)生作用。“Synthesis,andCytotoxicActivityofSomeNovelIndolo[2,3-b]quinolineDerivatives:DNATopoisomeraseIIInhibitors.Bioorg.Med.Chem.1999,7,2457.”記載了含有喹啉-2-亞胺的稠環(huán)骨架可以用作生物抑制劑。另外，“SynthesisRoutesTowardstheFarnesylProteinTransferaseInhibitorZARNESTRA,Eur.J.Org.Chem.2004,479.”記載了2-喹啉酮類化合物對(duì)一些蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制作用，“4-Aryl-3-(hydroxyalkyl)quinolin-2-ones:NovelMaxi-KChannelOpeningRelaxantsofCorporalSmoothMuscleTargetedforErectileDysfunction.J.Med.Chem.2003,46,2819.”記載了2-喹啉酮類化合物可以刺激動(dòng)物肌肉發(fā)生響應(yīng)，而2-喹啉酮類化合物可以由喹啉-2-亞胺衍生物一步制得，較為方便。目前的國內(nèi)外文獻(xiàn)提供的此類含氮雜環(huán)類化合物的合成方法都具有其局限性。諸如原料復(fù)雜不易得，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率較低，官能團(tuán)容忍性不好等等。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
針對(duì)上述問題，本專利技術(shù)提供一種喹啉衍生物，尤其是2位被亞氨基取代的喹啉衍生物，即，喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法。該合成方法從易得的一般化工原料合成碳二亞胺、碘鎓離子、炔烴等出發(fā)，成本低，效率高，與已有的方法相比具有較大的優(yōu)勢(shì)。本專利技術(shù)所述的喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法，包括以下步驟：a)將二芳基碘鎓離子、銅催化劑和炔烴加入有機(jī)溶劑中溶解；b)向步驟a)得到的反應(yīng)物中加入碳二亞胺，在60-120℃下攪拌反應(yīng)6-10h小時(shí)；c)將步驟b)的反應(yīng)液經(jīng)后處理得到喹啉-2-亞胺衍生物。上述反應(yīng)過程的基本反應(yīng)式如下：其中，式I表示二芳基碘鎓離子，R1表示氫原子，取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C3-7雜環(huán)基；式II表示碳二亞胺，R2、R3相同或不同，分別表示取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C1-12烷氧基；式III表示炔烴，R4、R5相同或不同，分別表示取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C1-12烷氧基，取代或非取代的C2-12烷氧基羰基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C3-7雜環(huán)基；式IV表示喹啉-2-亞胺衍生物。進(jìn)一步地，用于取代的取代基選自氫原子，鹵素，擬鹵素，硝基，胺基，硅基，三氟甲基，羰基，酯基或酰胺基。優(yōu)選地，R1為烷基，芐基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等雜環(huán)基，鹵素，擬鹵素，烷氧基，硝基，胺基，硅基，三氟甲基；R2和R3為烷基或芐基；R4和R5為取代的烷基、芐基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等雜環(huán)基；用于取代的取代基包括氫原子，羥基，烷氧基，硝基，鹵素等官能團(tuán)。本專利技術(shù)的合成方法可在空氣中進(jìn)行。本專利技術(shù)合成方法，步驟a)在室溫下溶解即可，室溫優(yōu)選25℃，可以有15℃的波動(dòng)，即10-40℃。步驟a)中的銅催化劑包括三氟甲磺酸銅，三氟甲磺酸亞銅，氯化亞銅或溴化亞銅，優(yōu)選三氟甲磺酸亞銅。步驟a)中的有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯或氯苯，優(yōu)選無水二氯乙烷。步驟b)優(yōu)選在100℃下反應(yīng)10h。該步驟中可采用油浴(例如硅油，石蠟油等)或其他方式加熱，只要維持反應(yīng)溫度在100℃左右即可。本專利技術(shù)的各種反應(yīng)原料或試劑的摩爾比優(yōu)選范圍如表1所示：表1.各種反應(yīng)原料或試劑的優(yōu)選摩爾比本專利技術(shù)方法對(duì)碳二亞胺化合物與有機(jī)溶劑的比例沒有特別限制，只要能使反應(yīng)液均勻攪拌即可，優(yōu)選1mmol的碳二亞胺化合物溶于體積大于3-10mL的有機(jī)溶劑。本專利技術(shù)中，后處理包括：先加入過量三乙胺中和反應(yīng)生成的三氟甲磺酸，再進(jìn)行過濾并濃縮反應(yīng)液，反應(yīng)液濃縮過程可采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。對(duì)濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行純化，所述純化過程可用一定極性的溶劑作洗脫劑，色譜柱分離即可。所選洗脫劑根據(jù)產(chǎn)物的不同極性有一定差異。一般情況下，洗脫劑選用體積比為石油醚:乙酸乙酯＝4:1混合溶劑。所使用色譜柱如實(shí)驗(yàn)室常用硅膠柱或高效液相色譜等。本專利技術(shù)化合物喹啉-2-亞胺在有機(jī)合成領(lǐng)域具有較為廣泛的用途，可用于合成各類氧代、硫代等喹啉衍生物，用于合成具有生物活性的分子，用于合成其它已知和未知的化合物，用于藥物篩選、合成和開發(fā)，用于合成生物活性分子，以及用于合成已知和未知的新型材料等。本專利技術(shù)利用二芳基碘鎓離子、碳二亞胺、炔烴、銅催化劑制備喹啉-2-亞胺衍生物，產(chǎn)率較高，合成方法科學(xué)合理，從而提供了一條通過三組分反應(yīng)一鍋法合成具有多種取代基的喹啉-2-亞胺衍生物的通用方法。該方法原料便宜易得，催化劑廉價(jià)，適用范圍廣，分離產(chǎn)率高，實(shí)驗(yàn)設(shè)備及操作簡(jiǎn)單易行，便于進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本專利技術(shù)，但不以任何方式限制本專利技術(shù)的范圍。實(shí)施例1——制備式IVa所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝Ph)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的二苯乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，100℃反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVa)281mg(純度>98％，黃色油狀液體)，分離產(chǎn)率74％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種喹啉?2?亞胺衍生物的合成方法，包括以下步驟：a)將二芳基碘鎓離子、銅催化劑和炔烴加入有機(jī)溶劑中溶解；b)向步驟a)得到的反應(yīng)物中加入碳二亞胺，在60?120℃下攪拌反應(yīng)6?10h小時(shí)；c)將步驟b)的反應(yīng)液經(jīng)后處理得到喹啉?2?亞胺衍生物。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法，包括以下步驟：a)將二芳基碘鎓離子、銅催化劑和炔烴加入有機(jī)溶劑中溶解；b)向步驟a)得到的反應(yīng)物中加入碳二亞胺，在60-120℃下攪拌反應(yīng)6-10h小時(shí)；c)將步驟b)的反應(yīng)液經(jīng)后處理得到喹啉-2-亞胺衍生物。2.如權(quán)利要求1所述的一種喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)式如下：其中，式I表示二芳基碘鎓離子，R1表示氫原子，取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C3-7雜環(huán)基；式II表示碳二亞胺，R2、R3相同或不同，分別表示取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C1-12烷氧基；式III表示炔烴，R4、R5相同或不同，分別表示取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C1-12烷氧基，取代或非取代的C2-12烷氧基羰基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C3-7雜環(huán)基；式IV表示喹啉-2-亞胺衍生物。3.如權(quán)利要求2所述的一種喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法，其特征在于，用于取代的取代基選自氫原子，鹵素，擬鹵素，硝基，胺基，硅基，三氟甲基，羰基，酯基或酰胺基。4.如權(quán)利要求1所述的一種喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法，其特征...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張文雄，遲樾，嚴(yán)海涵，席振峰，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：北京大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：北京,11