一種法匹拉韋的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種法匹拉韋的合成方法，3?氨基吡嗪?2?羧酸與醇發生酯化反應、溴化反應、重氮化反應、氨解反應、氯代?脫水反應以及一鍋串聯的芳環氟代反應、氰基水解反應和芳環羥基取代反應，隨后再經純化處理，制得法匹拉韋。該方法以3?氨基?2?羧基吡嗪為原料，經8步反應合成法匹拉韋，總收率為26％。本發明專利技術中關鍵中間體3、6采用重結晶法純化，避免了文獻中柱層析分離；最后3步反應采用一鍋法完成，簡化了操作。該合成方法提高了收率，成本較低且綠色經濟，有利于工業化生產。

A method for synthesizing the law horses Labbe

The invention discloses a method for synthesizing 3 law horses Labbe, aminopyrazine 2 carboxylic acid and alcohol esterification, bromination, diazotization reaction and aminolysis reaction, chlorination and dehydration reaction pot series of aromatic ring fluoronation, cyano hydrolysis and aromatic ring hydroxyl substitution reaction, then after purification, Defapilawei system. This method takes the 3 amino 2 carboxyl pyrazine as raw material, was synthesized by 8 step reaction law horses Labbe total yield was 26%. The key intermediates 3 and 6 of the present invention are purified by recrystallization, thereby avoiding column chromatography separation in the literature; the last 3 steps are accomplished by a pot method, and the operation is simplified. The synthetic method has the advantages of improved yield, low cost, green economy and favorable industrial production.

【技術實現步驟摘要】
一種法匹拉韋的合成方法
本專利技術屬于藥物合成領域，具體涉及法匹拉韋的新制備方法。
技術介紹
法匹拉韋(favipiravir)，化學名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，分子式為：C5H4N3O2F，分子量為：157.1，具有如下結構式：法匹拉韋由日本富山化學有限公司研究開發，2011年，在日本完成III期臨床試驗，2014年批準上市，臨床上主要用于流感治療，它是RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑類的廣譜抗病毒藥物。研究表明，法匹拉韋在細胞內酶的作用下形成法匹拉韋-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP)，競爭性地抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，從而抑制病毒基因組復制和轉錄；同時也可以浸入到病毒基因，誘發突變發揮抗病毒作用。目前，國內外法匹拉韋的主要合成方法大致如下：路線一：專利WO00/01569報道，用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯經重氮化后用甲醇醇解、鈀催化下氨基取代及氨解制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，經重氮化及氟取代，然后在三甲基硅烷和碘化鈉作用下得到目標化合物(合成線路見方程式1)。此法將氨基取代反應中所使用的催化劑(二亞芐基丙酮)二鈀和(S)-(-)-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘價格較昂貴，且在最后一步反應中用三甲基氯硅烷和碘化鈉去甲基化反應難以控制，收率低，不適合于工業生產。另外，該合成線路的最后需要制備成二環己胺鹽，成鹽之后再進行腈水解反應，兩步的收率為26.4％，且水分對二環己胺成鹽反應的影響很大，水分過多則不易成鹽，導致收率降低，對實驗操作要求較高。方程式1路線二：專利CN102775358A報道，用3-氨基-2-吡嗪甲酸作為起始原料經過羥基化、酯化、胺化、硝化、還原、氟化六步反應制得目標化合物(合成線路見方程式2).雖然反應路線較短，但由于6-硝基-3-羥基-2-吡嗪酰胺在一般有機溶劑中溶解度有限，將其還原成氨基化合物較困難，該步驟使用了昂貴鈀試劑，總收率較低。方程式2路線三：李行舟等以氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為原料，經中和、氨解、環合、溴化、氯代及脫水、氟化、選擇性水解、成鹽純化、水解得到法匹拉韋。該路線較長，收率較低，只有9％(合成線路見方程式3)。肖新榮等同樣以氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為起始原料，氨水氨解后與乙二醛環合直接制得3-羥基-2-吡嗪酰胺、經硝化、氯代、氟代、水解成鹽后、再經過氧化氫氧化，制得法匹拉韋。該法收率偏低，只有5.6％.專利US8835636有類似報道，只不過是以氨基丙二酰胺為原料，經環合、溴化、氯代及脫水、氟化、3位-選擇性水解、腈水解得到法匹拉韋。路線四：FangyuanShi等以3-羥基吡嗪-2-羧酸為原料，經過酯化、氨解、硝化、還原、氟化6步合成法匹拉韋(合成線路見方程式4)，此路線中有硝化反應，對設備要求較高，收率較低。路線五：CN104496917以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸為原料，經過酯化、在重氮化水解反應、羥基保護、氟代、脫保護、氨化得到法匹拉韋(合成線路見方程式5)。此路線使用Pd催化劑脫保護，成本較高。綜上分析，現有合成方法中還存在諸多技術問題，難于適用于工業化生產。
技術實現思路
為克服現有合成方法工藝復雜、原料昂貴、收率低等技術問題，本專利技術提供了一種法匹拉韋的合成方法，旨在簡化操作工藝，提升目的產物產率，達到適用于工業生產的目的。在工業上，對于藥物的合成而言，主要關注點除收率外，還需要重點關注目的產物的雜質含量；特別是某些關鍵中間體、關鍵雜質的含量。為解決關鍵雜質問題，現有技術常采用色譜純化方式，該類處理方法存在溶劑用量大、效率低、收率低等一系列缺陷，難于適合工業化生產需求；需求一種無需色譜純化、且產物收率高，目的產物質量可控的合成方法就顯得尤為重要；本專利技術人通過大量研究，開發出一種無需色譜純化、產品質量可控，收率高的法匹拉韋的合成方法，如下所示：一種法匹拉韋的合成方法，包括以下步驟：步驟(1)：3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)與醇發生酯化反應，得到3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(2)；步驟(2)：將步驟(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS進行溴化反應，溴化反應得到的粗產品經二氯甲烷打漿后經醇重結晶，制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(3)；步驟(3)：將步驟(2)制得的6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與亞硝酸鹽在酸性條件下進行重氮化反應，后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯(4)；步驟(4)：將步驟(3)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯在氨水中進行氨解反應，經后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺(5)；步驟(5)：將步驟(4)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與三氯氧磷、在縛酸劑存在下進行氯代-脫水反應，氯代-脫水反應的粗品經重結晶處理制得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)；步驟(6)：將步驟(5)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑進行芳環氟代反應；將氟代反應產物直接經雙氧水催化，進行氰基水解反應；氰基水解反應產物直接經堿水溶液催化，進行芳環羥基取代反應，隨后再經純化處理，制得法匹拉韋(7)。本專利技術制備方法，在合成線路方面，本專利技術獨創性地采用步驟(6)順次進行的芳環氟代反應、雙氧水氰基水解反應和芳環羥基取代反應的串聯合成思路，可明顯簡化制備流程，還可明顯控制目的產物的雜質含量和收率。此外，再協同配合采用本專利技術所述的重結晶的方法，對合成線路的關鍵中間體3和6進行純化，相較于現有的色譜純化方式，本專利技術方法操作更簡便，且可控制中間體3和6的關鍵雜質，產物的收率更高；尤其適合于工業放大生產。本專利技術的合成線路見方程式6步驟(1)中，將3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)與醇在酸催化下進行酯化反應。作為優選，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇中的一種；進一步優選為甲醇。步驟(1)中，所述的酸優選為濃硫酸。作為優選，步驟(1)中，將3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)和醇在濃硫酸催化下進行酯化反應。作為優選，步驟(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、醇的重量比為1∶6～9。進一步優選，步驟(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、甲醇的重量比為1∶6～9。作為優選，步驟(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、濃硫酸的重量比比為1∶1～∶3；所述摩爾量的濃硫酸優選緩慢投加，作為優選，濃硫酸的滴加的時間為0.5～3h。作為優選，步驟(1)中，酯化反應優選在室溫下進行，例如20～35℃。作為優選，步驟(1)中，酯化反應時間為36～60h。酯化反應結束后，優選采用弱堿性化合物優選為碳酸氫鈉調節體系的pH為7-8。隨后采用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，經減壓蒸餾除去乙酸乙酯，50℃真空干燥2h得到棕色固體。步驟(2)中，將步驟(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS優選在乙腈的溶劑氛圍下進行溴化反應。作為優選，3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS的投加摩爾比為1∶1.0～1.1。所述投加量的NBS優選分批投加，且分批投加的間隔時間優選為2h。3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與乙腈的投加重量比為1∶7～10。作為優選，步驟(2)優選在室溫下進行，例如優選為20～35℃。作為優選，步驟(2)中，溴化反應時間為20～30h。溴化反應結束后，采用堿液調整體系的pH，例如采用碳酸氫鈉調整反應液體系的pH為7-8。隨后用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，經本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種法匹拉韋的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：步驟(1)：3?氨基吡嗪?2?羧酸與醇發生酯化反應，得到3?氨基吡嗪?2?羧酸酯；步驟(2)：將步驟(1)制得的3?氨基吡嗪?2?羧酸酯與NBS進行溴化反應，溴化反應得到的粗品經二氯甲烷打漿后經醇重結晶，制得6?溴?3?氨基吡嗪?2?羧酸酯；步驟(3)：將步驟(2)制得的6?溴?3?氨基吡嗪?2?羧酸酯與亞硝酸鹽在酸性條件下進行重氮化反應，后處理得到6?溴?3?羥基吡嗪?2?羧酸酯；步驟(4)：將步驟(3)制得的6?溴?3?羥基吡嗪?2?羧酸酯在氨水中進行氨解反應，經后處理得到6?溴?3?羥基吡嗪?2?甲酰胺；步驟(5)：將步驟(4)制得的6?溴?3?羥基吡嗪?2?甲酰胺與三氯氧磷、縛酸劑下進行氯代?脫水反應，氯代?脫水反應的粗品經重結晶處理制得3，6?二氯吡嗪?2?甲腈；步驟(6)：將步驟(5)制得的3，6?二氯吡嗪?2?甲腈與氟化劑進行芳環氟代反應；將氟代反應產物直接經雙氧水催化，進行氰基水解反應；氰基水解反應產物直接經堿水溶液催化，進行芳環羥基取代反應，隨后再經純化處理，制得法匹拉韋。

【技術特征摘要】
1.一種法匹拉韋的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：步驟(1)：3-氨基吡嗪-2-羧酸與醇發生酯化反應，得到3-氨基吡嗪-2-羧酸酯；步驟(2)：將步驟(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS進行溴化反應，溴化反應得到的粗品經二氯甲烷打漿后經醇重結晶，制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯；步驟(3)：將步驟(2)制得的6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與亞硝酸鹽在酸性條件下進行重氮化反應，后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯；步驟(4)：將步驟(3)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-羧酸酯在氨水中進行氨解反應，經后處理得到6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺；步驟(5)：將步驟(4)制得的6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺與三氯氧磷、縛酸劑下進行氯代-脫水反應，氯代-脫水反應的粗品經重結晶處理制得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈；步驟(6)：將步驟(5)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑進行芳環氟代反應；將氟代反應產物直接經雙氧水催化，進行氰基水解反應；氰基水解反應產物直接經堿水溶液催化，進行芳環羥基取代反應，隨后再經純化處理，制得法匹拉韋。2.如權利要求1所述的法匹拉韋的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸酯與NBS的投加摩爾比為1∶1.0～1.1。3.如權利要求1或2所述的法匹拉韋的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，重結晶過程采用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇中的至少一種。4.如權利要求3所述的法匹拉韋的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，預先將6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品用二氯甲烷打漿，進行一次除雜處理，隨后固液分離，除雜后的溶液濃縮后再采用醇進行重結晶；6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品與二氯甲烷的重量比為1∶25～50；除雜后的溶液濃縮得到的濃縮物與醇的重量比為1∶5～30。5.如權利要求1所述的法匹拉韋的合成方法，其特征在于，步驟(5)中，向6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺中或者6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺的反應溶劑混合液中投加三氯氧磷，并在6...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉豐良，李翠欽，
申請(專利權)人：中南大學，
類型：發明
國別省市：湖南,43