芳基戊二烯酰胺類(lèi)醛脫氫酶抑制劑、其合成方法及用途技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)酰胺類(lèi)醛脫氫酶激動(dòng)劑、其合成方法及用途。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供的的酰胺類(lèi)化合物顯示了對(duì)ALDH2較高的激動(dòng)活性，因此這些化合物具有制備與ALDH2活性相關(guān)的疾病的治療藥物的潛力；本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的酰胺類(lèi)化合物較陽(yáng)性對(duì)照物活性和水溶性明顯提高，有更好的成藥性。因此，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的化合物具有良好的開(kāi)發(fā)前景。物具有良好的開(kāi)發(fā)前景。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
芳基戊二烯酰胺類(lèi)醛脫氫酶抑制劑、其合成方法及用途
[0001]本申請(qǐng)是2018年6月4日遞交的申請(qǐng)?zhí)枮?018105625623，專(zhuān)利技術(shù)名稱(chēng)為“酰胺類(lèi)醛脫氫酶激動(dòng)劑、其合成方法及用途”的專(zhuān)利技術(shù)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。


[0002]本專(zhuān)利技術(shù)屬于藥物化學(xué)
，具體涉及一類(lèi)芳基戊二烯酰胺類(lèi)醛脫氫酶抑制劑、其合成方法及用途。

技術(shù)介紹

[0003]醛脫氫酶2(ALDH2)負(fù)責(zé)外源性的酒精在體內(nèi)代謝生成的乙醛和環(huán)境污染中的丙烯醛等的解毒；還負(fù)責(zé)內(nèi)源性的氧化應(yīng)激下脂質(zhì)過(guò)氧化最終產(chǎn)物4
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羥基壬烯醛(4
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HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是體內(nèi)氧化應(yīng)激防御體系的重要環(huán)節(jié)(Physiol Rev.2014，94(1):1
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34；Cardiovasc Res.2010，88(1):51
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7)。ALDH2存在明顯種屬差異的單核苷酸突變，約35
–
45％的東亞人群攜帶低活性變體ALDH2*2，中國(guó)南方局部地區(qū)可高達(dá)65％，而其他人種中該比例極低(Ann Hum Genet.2009，73:335
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45)。
[0004]最初，研究者對(duì)ALDH2的認(rèn)識(shí)主要局限于其對(duì)人體攝入酒精的代謝上，低活性變體ALDH2*2被熟知限制人體對(duì)酒精的耐受能力，從而容易發(fā)生急性酒精中毒。然而，近些年的研究表明，ALDH2對(duì)人體健康疾病有著更為廣泛和重要的影響(Annu Rev Pharmacol Toxicol.2015，55107
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27；Physiol Rev.2014，94(1):1
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34)。首先就是變體攜帶者長(zhǎng)期飲酒會(huì)帶來(lái)多種惡性腫瘤的更高風(fēng)險(xiǎn)，證據(jù)最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括頭頸部和食道)癌癥(Oncotarget.2017，8(60):102401
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102412；Sci Rep.2017，7(1):9701)。更為重要的是，即使排除飲酒這一外在因素，由于ALDH2是體內(nèi)氧化應(yīng)激防御體系的重要環(huán)節(jié)，低活性變體ALDH2*2攜帶者具有更高的氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的健康風(fēng)險(xiǎn)。包括心腦血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、范可尼貧血、疼痛、骨質(zhì)疏松癥、放射性皮炎和惡性腫瘤轉(zhuǎn)移等。特別是與心腦血管疾病的密切關(guān)系近些年已得到大量研究證實(shí)，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性腦損傷和缺血性腦卒中(腦梗)等(Science.2008，321(5895):1493
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5；Cell Res.2013，23(7):915
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30)。
[0005]到目前為止，只有一類(lèi)ALDH2小分子激動(dòng)劑被報(bào)道，代表藥物Alda
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1。該類(lèi)化合物的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了ALDH2小分子激動(dòng)劑研究的意義和可行性(Science.2008，321(5895):1493
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5)。然而，由于該類(lèi)化合物存在的活性不高和半衰期短等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)問(wèn)題，阻礙了其真正的臨床應(yīng)用。由于增加ALDH2的表達(dá)或活性已被證實(shí)明確具有相關(guān)疾病防護(hù)作用，因此研制ALDH2小分子激動(dòng)劑具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，而對(duì)于以中國(guó)漢族為中心的東亞人群中高比例的變體ALDH2*2攜帶者意義尤其重要。另外，ALDH2小分子激動(dòng)劑也可以作為進(jìn)一步深入探索該靶點(diǎn)功能及其與人體健康疾病關(guān)系的重要分子探針。
[0006]急性酒精中毒是臨床上常見(jiàn)的疾病，嚴(yán)重中毒的患者若不及時(shí)處理，可危及患者生命。對(duì)于嚴(yán)重中毒的患者一般采取的急措施，如消化道內(nèi)酒精的促排、血液凈化療法以及對(duì)癥支持治療等。目前臨床上最常使用的酒精中毒治療藥物包括納洛酮、納曲酮等阿片類(lèi)
受體拮抗劑，只能對(duì)癥支持治療，改善中毒癥狀，療效有限。當(dāng)人體大量飲酒攝入酒精以后，體內(nèi)除了少量未被代謝的乙醇經(jīng)呼吸道揮發(fā)或尿液排出體外，大部分乙醇在肝臟進(jìn)行代謝。乙醇在肝細(xì)胞液中的乙醇脫氫酶作(ADH)用下氧化為乙醛，乙醛被線粒體中的乙醛脫氫酶2(ALDH2)氧化為乙酸，乙酸不穩(wěn)定，分解為水和二氧化碳。乙醇本身的毒性不大，而乙醛在體內(nèi)可與蛋白質(zhì)及DNA等結(jié)合形成化合物引起脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體損傷及谷胱甘肽缺乏，引起酒精中毒。ADH亞型ADH1C1對(duì)于體內(nèi)醇代謝最為關(guān)鍵，它代謝了肝臟中41.5％的乙醇。ADH抑制劑甲吡唑(4
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MP)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于乙二醇和甲醇中毒的治療，目前正在進(jìn)行急性酒精中毒的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，它通過(guò)減緩乙醛的生成來(lái)起到治療作用。ALDH2和ADH抑制劑雙功能調(diào)節(jié)劑可以抑制乙醇代謝為乙醛，促進(jìn)乙醛代謝為乙酸從而減少乙醛在體內(nèi)的蓄積，防治乙醛對(duì)人體的損傷，有望從根本上治療急性酒精中毒。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0007]本專(zhuān)利技術(shù)的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題提供一類(lèi)新型結(jié)構(gòu)的酰胺類(lèi)醛脫氫酶激動(dòng)劑。
[0008]為了達(dá)到上述目的，本專(zhuān)利技術(shù)的技術(shù)方案是：其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：
[0009][0010]其中，R1、R2各自獨(dú)立的選自H、鹵素、C1?6烷基、C1?6烷氧基或C1?6羰基；或者R1、R2相互連接形成五元環(huán)烷基或五元雜環(huán)烷基；
[0011]X為C、N或O；當(dāng)X為N或O時(shí)，R1不存在；
[0012]Y為亞甲基或磺?；?；
[0013]Z為H或C1?6烷基；
[0014]L為羰基或磺?；?；
[0015]n為0、1、2、3、4或5；
[0016]R3選自芳基、取代芐基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；所述取代芐基為芐基的苯環(huán)上具有1～3個(gè)取代基；所述取代芳基為芳環(huán)上被1～3個(gè)取代基取代；所述取代雜芳基為雜芳基環(huán)上被1～3個(gè)取代基取代；所述取代基包括鹵素、羧基、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6環(huán)烷氧基、C1?6烯氧基、C1?6炔氧基、C1?6羰基或羧酸衍生物；所述羧酸衍生物為如下結(jié)構(gòu)：
[0017][0018]其中R4選自C1?6烷基、C1?6鹵代烷基、C1?6烷基羧酸、C1?6烷基羧酸酯；R5選自H、C1?6烷基、C1?6鹵代烷基、C1?6烷基羧酸或C1?6烷基羧酸酯；所述C1?6烷基羧酸酯是由C1?6烷基羧酸與C1?6烷基醇反應(yīng)生成的酯；
[0019]或Y、Z、N、L均不存在時(shí)，n為0、1、2、3、4或5，R3此時(shí)選自如下結(jié)構(gòu)：
[0020]所述的“芳基”，除非另有說(shuō)明，是指含有6個(gè)碳原子的單環(huán)芳烴，10個(gè)碳原子的雙環(huán)芳烴，14個(gè)碳原子的三環(huán)芳烴，且每個(gè)環(huán)上可以有1
?
3個(gè)取代基；芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。
[0021]所述的“雜芳基”，是指5
?
8個(gè)原子的單環(huán)芳烴、8
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12個(gè)原子的雙環(huán)芳烴或11
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14個(gè)原子的三環(huán)芳烴，并且含有1個(gè)或多個(gè)雜原子(例如N，O，S)；雜芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，吡唑基。
[0022]所述的“環(huán)烷基”，除非另有說(shuō)明，是指含有3
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【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.芳基戊二烯酰胺類(lèi)醛脫氫酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：其中，R1、R2各自獨(dú)立的選自H、鹵素、C1?6烷基或C1?6烷氧基；X為C或N；當(dāng)X為N時(shí)，R1不存在；Y、Z、N、L均不存在；n為0、1、2、3、4或5；R3選自如下結(jié)構(gòu)：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基戊二烯酰胺類(lèi)醛脫氫酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：其中，R1、R2各自獨(dú)立的選自H、鹵素或C1?6烷氧基；X為C或N；當(dāng)X為N時(shí)，R1不存在；Y、Z、N、L均不存在；n為1、2、3、4或5；R3選自如下結(jié)構(gòu)：3.芳基戊二烯酰胺類(lèi)醛脫氫酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其特征在于選自如下化合物：40)(2E,4E)
?5?
(3
?
氟
?4?
甲氧基苯基)
?1?
(哌啶
?1?
基)
?
2,4
?
戊二烯

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄭燦輝，朱駒，田巍，胡劍，周若蘭，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：