【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥，具體地說，是一種nampt蛋白降解靶向嵌合體及其制備方法和應用。
技術介紹
1、煙酰胺腺嘌啉二核苷酸(nad)是細胞氧化還原過程中最重要的輔酶之一，在細胞的生理過程中起著至關重要的作用。nad的合成可通過從頭合成途徑和三條補救合成途徑等實現。哺乳動物中nad主要是依賴以煙酰胺為起始原料的補救途徑獲得，煙酰胺磷酸核糖轉移酶(nampt)是該途徑的限速酶。相比于正常細胞，腫瘤細胞具有更高的增殖速率和能量需求，因此nampt處于高表達狀態，是抗腫瘤研究中的一個重要靶點。近期有文獻報道，nampt能分泌到細胞外，具有類細胞因子作用，能夠通過激活nf-kb途徑、pi3k-mapk途徑以及下游的akt、erk和gsk3β的磷酸化，上調vegf和金屬蛋白酶mmps的基因表達和蛋白生成，同時上調基質細胞衍生因子sdf-1的表達，對趨化因子受體cxcr4和cxcr7的親和力增加，促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移。細胞外nampt同時其也具有免疫抑制的作用，能夠影響nf-kb、jak-stat3通路，促使細胞向m2型分化，抑制t細胞活性，促進il-10的分泌，具有免疫抑制的作用。同時其也能提高ido蛋白水平，導致免疫逃逸。
2、目前已進入臨床的nampt抑制劑有fk866和chs828，其能通過特異性、非競爭性抑制nampt蛋白，從而抑制腫瘤生長。但是nampt抑制劑單獨使用時會帶來一些問題。其一是nampt靶點被抑制后，細胞受負反饋調節可能會使nampt蛋白水平上調，因此需要更高濃度的抑制劑來達到原先抑制水平，而高濃度
3、因此我們考慮能否利用蛋白降解靶向嵌合體的優勢，以nampt抑制劑ms7衍生物為母體化合物，設計合成靶向nampt的蛋白降解靶向嵌合體，直接調控細胞內nampt水平，降低細胞內nad水平，使細胞能量耗竭而死。同時我們考慮能否通過細胞內nampt水平的降低減少nampt的分泌，下調細胞外nampt蛋白水平，從而抑制腫瘤生長、侵襲和轉移。
4、關于本專利技術的nampt蛋白降解靶向嵌合體，目前還未見有報道。
技術實現思路
1、本專利技術的第一個目的是針對現有技術的不足，提供一種nampt蛋白降解靶向嵌合體。
2、本專利技術的第二個目的是針對現有技術的不足，提供如上所述nampt蛋白降解靶向嵌合體的制備方法。
3、本專利技術的第三個目的是針對現有技術的不足，提供如上所述nampt蛋白降解靶向嵌合體的用途。
4、本專利技術的第四個目的是針對現有技術的不足，提供一種藥物組合物。
5、為實現上述第一個目的，本專利技術采取的技術方案是：
6、一種nampt蛋白降解靶向嵌合體，所述的nampt蛋白降解靶向嵌合體為通式(i)和/或(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
7、
8、其中，x選自以下任一基團，
9、
10、y選自氮原子、氧原子、哌嗪基、哌啶基、雜環基團或以下任一鏈接基團，其中n＝0～3，
11、
12、
13、z選自1～14個碳原子的飽和或不飽和的直鏈烴基、氧雜鏈、苯基、雜環基團或以下任一鏈接基團，其中n＝0～3，所述雜環基團為哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；
14、
15、r選自以下任一形式：
16、
17、優選地，所述的化合物為：
18、1)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(4-(4-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)丁酰氨基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺；
19、2)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(5-(4-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基]磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)戊酰胺基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺；
20、3)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(6-(4-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)六氨基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺；
21、4)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(7-(4-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)庚酰胺基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺；
22、5)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(8-(4-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)間氨基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺；
23、6)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(4-(3-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丁酰胺基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺；
24、7)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(5-(3-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基]磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)戊酰胺基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-羧酰胺；
25、8)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(6-(3-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺基)六氨基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基]吡咯烷-2-羧酰胺；
26、9)(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(7-(3-((4-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)庚酰胺基)丁酰基)-4-羥基-n-((s)-1-(4-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種NAMPT蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，所述的NAMPT蛋白降解靶向嵌合體為通式(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的NAMPT蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，所述的化合物為：
3.根據權利要求1所述的NAMPT蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽包括通式(ii)的化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、乳酸、檸檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸。
4.權利要求1～3任一所述的式(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備NAMPT蛋白抑制劑和降解劑中的應用。
5.權利要求1～3任一所述的式(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療NAMPT介導的腫瘤的藥物中的應用。
6.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述NAMPT介導的腫瘤包括肺癌、肝癌、腎癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生異常綜合癥、淋巴瘤、食管癌
7.權利要求1～3任一所述的式(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備激活免疫系統的藥物中的應用。
8.一種藥物組合物，其特征在于，包含藥學上可接受的賦形劑或載體，以及權利要求1-2任一所述的式(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
...【技術特征摘要】
1.一種nampt蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，所述的nampt蛋白降解靶向嵌合體為通式(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的nampt蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，所述的化合物為：
3.根據權利要求1所述的nampt蛋白降解靶向嵌合體，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽包括通式(ii)的化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、乳酸、檸檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸。
4.權利要求1～3任一所述的式(ii)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備nampt蛋白抑制劑和降解劑中的應用。...
【專利技術屬性】
技術研發人員：盛春泉，董國強，吳穎，何世鵬，程俊飛，黃亞輝，陳樹強，武善超，李興麟，馬俊輝，
申請(專利權)人：中國人民解放軍第二軍醫大學，
類型：發明
國別省市：
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