本公開內容涉及鑒定對抗CD19抗體治療有反應的患有慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴細胞性白血病(ALL)的受試者的方法，所述方法包括：a)在用所述抗CD19抗體治療之前，提供獲自所述受試者的血液樣品，b)測定所述樣品中至少一種選自以下的生物標記物的水平：i)外周NK細胞計數和ii)外周NK細胞上的CD16表達水平，c)將所述樣品中的所述至少一種生物標記物的水平與預定的截止水平進行比較，其中所述至少一種生物標記物的水平等于或高于預定的截止水平指示著受試者將受益于抗CD19抗體治療。本公開內容還涉及根據上述篩選患者進行治療的方法和使用抗CD19抗體治療這樣的受試者的用途。樣的受試者的用途。
【技術實現步驟摘要】
Large B
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cell Lymphoma(DLBCL)(B
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MIND))的II/III期試驗，題為MOR00208與Idelalisib在用BTKi預治療過的R/R CLL/SLL患者中的效力和安全性評價研究(A Study to Evaluate Efficacy and Safety of MOR00208 With Idelalisib in R/R CLL/SLL Patients Pretreated With BTKi)的II期試驗，題為來那度胺與MOR00208在R
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R DLBCL患者中的安全性和效力評價研究(A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Lenalidomide With MOR00208 in Patients With R
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R DLBCL)的II期試驗，和題為II期MOR00208聯合來那度胺對于復發性或難治性CLL、SLL或PLL患者或者患有未經治療的CLL、SLL或PLL的老年患者(Phase II MOR00208 in Combination With Lenalidomide for Patients With Relapsed or Refractory CLL,SLL or PLL or Older Patients With Untreated CLL,SLL or PLL)的II期試驗。在另一目前的II期試驗(COSMOS)中，研究了MOR00208聯合idelalisib或維奈托克在復發性或難治性CLL、SLL中的效力和安全性(the Efficacy and Safety of MOR00208 in combination with idelalisib or Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory CLL,SLL)。
[0006]MOR00208的單一藥劑效力已經在CLL和NHL中得以報道。但是，通常患者對單克隆抗體治療的反應率是多變的，這說明需要有精確預測哪些患者可能對這些抗體治療有反應的方法，以便將治療給予那些最可能受益的患者。可以發現患者的特定生物標記物或特性，其每個生物標記物特定的濃度或范圍與對該治療的反應性相關。
[0007]天然殺傷(NK)細胞計數對于經利妥昔單抗(Rituximab)、環磷酰胺、鹽酸阿霉素(羥基道諾霉素)、硫酸長春新堿(Oncovin)和強的松(R
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CHOP)治療的DLBCL患者的存活的影響已有評價。Kim等人,Blood Research,49:3,162
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169(2014年9月)。之前，已有報道外周NK細胞計數與具有aaIPI 2
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3DLBCL的患者的臨床結果相關。Plonquet等人,Ann Oncol 2007；18:1209
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15。
[0008]顯然，仍需要有相當大的努力和投入，以發現并鑒定這些預測效力的患者特性和生物標記物。
技術實現思路
[0009]MOR00208已在具有CLL、ALL、NHL和SLL的患者中得以研究。因此，迄今已完成了對臨床數據的細致分析，以鑒定出最有可能受益于MOR00208治療的患者的特性或生物標記物。
[0010]MOR00208特異性地靶向CD19表面抗原，并經由其提高的ADCC效應子功能介導直接的腫瘤細胞殺滅。在臨床前研究中，已經顯示，跨越很寬范圍的人淋巴瘤和白血病(伯基特(Burkitt's)淋巴瘤、CLL、毛細胞白血病(HCL)、CD19
+
慢性粒細胞性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和急性成淋巴細胞性白血病(ALL))，MOR00208在體外顯著提高了CD19+腫瘤細胞系上的ADCC、ADCP和直接的細胞毒性作用(細胞凋亡)，CD19抗原表達水平的范圍為15,000至105,000分子/細胞。類似的作用在關于新分離的患者CLL或ALL細胞的情況下也有觀察到，并也預期轉化至原發性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)細胞，因為報道的ALL和CLL B細胞的表達范圍涵蓋了對NHL B細胞所觀察到的范圍(Ginaldi等人,1998；Olejniczak等人,2006)。基于遍及許多種類型B細胞腫瘤的CD19的廣泛且均勻的表面表達，MOR00208在當前研究中的效果可以轉移至范圍很寬的人淋巴瘤和白血病，例如CLL、ALL、NHL和SLL及其亞
型。
[0011]來自題為Fc
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優化的抗CD19抗體(MOR00208)治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的研究(Study of Fc
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Optimized Anti
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CD19 Antibody(MOR00208)to Treat Non
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Hodgkin
′
s Lymphoma(NHL))的IIa期試驗的數據已經得以細致分析。作為這些努力的結果，以下公開內容提供了其中抗CD19抗體有效力的患者的特性和生物標記物。
[0012]具體地，對患者的至少以下特性進行了評價：a)年齡，b)性別，c)患者在最近6個月內是否接受利妥昔單抗的劑量，d)患者是否是利妥昔單抗難治性的，e)患者是否具有FcγRIIIa高或低親和力等位基因，f)患者是否具有FcγRIIa高或低親和力等位基因，g)患者是否對之前的治療有大于12個月的反應持續時間，h)基線外周T細胞計數(細胞/μl)，i)基線外周NK細胞計數(細胞/μl)，和j)外周NK細胞上的基線CD16表達(每細胞結合的抗體
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ABC)。
[0013]1)基線外周NK細胞計數和2)外周NK細胞上的基線CD16表達二者均清楚地表現出與患者對MOR00208治療的反應的相關性。具體地，基線外周NK細胞計數/μl較高的患者與較高的疾病控制率(DCR)相關。DCR包括具有完全反應(CR)+部分反應(PR)+病情穩定(SD)的患者。而且，與NK細胞計數較低的患者相比較，這些患者具有顯著更優的無進展生存期(PFS)。此外，NK細胞上的基線CD16表達為至少60,000(ABC)的患者與較高的疾病控制率(DCR)相關。
[0014]因此，診斷為CLL、ALL、NHL和SLL并且具有a)高外周NK細胞計數或者2)至少60,000ABC的外周NK細胞上基線CD16表達的患者更加有可能受益于MOR00208治療。
[0015]1)基線外周NK細胞計數和2)外周NK細胞上的基線CD16表達二者均清楚地表現出與患者對MOR00208治療的反應的相關性。具體地，基線外周NK細胞計數為至少50個細胞/μl的患者與較高的疾病控制率(DCR)相關。DCR包括具有完全反應(CR)+部分反應(PR)+病情穩定(SD)的患者。而且，與NK細胞計數較低的患者相比較，基線NK細胞計數為至少50個細胞/μl的患者具有顯著更優的無進展生本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種鑒定對抗CD19抗體治療有反應的患有慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴細胞性白血病(ALL)的受試者的方法，所述方法包括：a.在用所述抗CD19抗體治療之前，提供獲自所述受試者的血液樣品，b.測定所述樣品中至少一種選自以下的生物標記物的水平：i.外周NK細胞計數，和ii.外周NK細胞上的CD16表達水平，c.將所述樣品中的所述至少一種生物標記物的水平與預定的截止水平進行比較，其中所述至少一種生物標記物的水平等于或高于預定的截止水平指示著受試者將受益于抗CD19抗體治療。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述生物標記物的預定截止水平為：a.基線NK細胞計數在至少50個細胞/μl以內，或者b.外周NK細胞上的基線CD16表達水平為至少60,000ABC。3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述生物標記物的預定截止水平為：a.基線外周NK細胞計數為至少60個細胞/μl。4.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述生物標記物的預定截止水平為：a.基線外周NK細胞計數為至少70個細胞/μl。5.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述生物標記物的預定截止水平為：a.基線外周NK細胞計數為至少80個細胞/μl。6.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述生物標記物的預定截止水平為：a.基線外周NK細胞計數為至少100個細胞/μl。7.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述生物標記物的預定截止水平為：a.外周NK細胞上的基線CD16表達水平為至少60,000ABC。8.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述抗CD19抗體包括：包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1區、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2區、包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3區、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1區、包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2區和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3區。9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述抗CD19抗體包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:10)的可變重鏈和序列DIVMTQSPATLSLSPGE...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J，
申請(專利權)人：莫佛塞斯公司，
類型：發明
國別省市：
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