【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開涉及使用結合cd38蛋白的抗體治療抗-pla2r自身抗體介導的膜性腎病的方法。特別地，本公開涉及一種抗-cd38抗體例如菲澤妥單抗(felzartamab(mor202))的改進的給藥方案，該給藥方案用于治療患有抗-pla2r自身抗體介導的病癥的患者是安全有效的。
技術介紹
1、抗-pla2r自身抗體介導的膜性腎病(amn)，一種自身免疫性腎病，是一種原發(fā)性膜性腎病(mn)，并且是全球成人腎病綜合征的主要原因(ronco?p,debiec?h?lancet.2015may16；385(9981):1983-92)。在美國，mn的發(fā)病率約為1.2/100,000；每年約有3,000名成人新確診。它通常影響年齡為50-60歲的人(couser?wg.clinical?journal?of?the?americansociety?of?nephrology.2017；12(6):983–97)。在確診的10-15年內(nèi)，多達40-50％的mn患者發(fā)展為終末期腎病(eskd)(passerini?p,et?al.front?immunol?2019；10(jun):1-9；laiwl,et?al.j?formos?med?assoc?2015；114(2):102-11)。即使沒有eskd，患有長期腎病綜合征的患者也處于嚴重和危及生命的血栓栓塞事件和心血管疾病的風險中。約80％的mn病例為原發(fā)性和自身抗體介導的，而20％的mn病例為繼發(fā)于其他疾病。約75％的原發(fā)性mn病例是靶向足細胞上pla2r的磷脂酶a2受體(pla2r)的自身抗
2、足細胞上表達的跨膜蛋白m-型磷脂酶a2受體(pla2r)已經(jīng)被定義為mn的主要自身抗原(beck?lh?jr?et?al.n?engl?j?med.2009jul?2；361(1):11-21)。結合至pla2r抗原的自身抗體對原發(fā)性mn高度特異性。最近的調(diào)查顯示，在約75％的mn患者中存在與疾病活動密切相關的抗-pla2r自身抗體(bomback?as,clin?j?am?soc?nephrol.2018may?7；13(5):784-786)。定義疾病的腎小球基底改變含有pla2r蛋白和抗體沉積，這一事實提供了抗-pla2r抗體在mn中起主要致病作用的證據(jù)。另有5％抗-pla2r抗體陰性的患者，其具有針對另一個足細胞抗原-1型血小板反應蛋白7a域(thrombospondin?type-1?domain-containing?7a)(thsd7a)的抗體(tomas?nm?et?al.n?engl?j?med?2014；371:2277–2287)。mn的癥狀包括但不限于腿和踝部腫脹、蛋白尿、水腫、低白蛋白血癥、血清脂質(zhì)升高，特別是高膽固醇。因此，amn是一種免疫介導的腎小球疾病，其特征為存在抗-pla2r自身抗體和/或抗-thsd7a自身抗體。
3、cd38+/cd20-漿細胞和漿母細胞是抗-pla2r抗體的主要來源(halliley?jl,etal.immunity?2015；43(1):132-45)。較高的抗-pla2r自身抗體滴度與更嚴重的疾病、更長的疾病緩解時間和對抗-cd20利妥昔單抗治療的反應降低相關(pozdzik?a,et?al.biomedres?int?2018；6281054；bech?ap,et?al.clin?j?am?soc?nephrol?2014；9(8):1386-925)。因此，可以證明降低抗-pla2r抗體水平和/或預防抗-pla2r抗體水平升高是一種有效的治療選擇。然而，到目前為止，尚未批準對mn的標準治療。改善全球腎臟病預后(kdigo)指南建議使用諸如抗-pla2r抗體滴度和蛋白尿的標準來對患者進行風險分層并確定療程(kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/kdigo-gn-glpublic-review-draft_1-june-2020.pdf?2021年9月訪問)。目前的治療方案主要包含各種非免疫抑制藥物(例如ace抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物和利尿劑)，常規(guī)免疫抑制療法(ist)(例如，環(huán)磷酰胺聯(lián)合類固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(cni)、霉酚酸酯)和靶向免疫抑制藥物(例如，抗cd20抗體，如利妥昔單抗)的標示外(off-label)使用(kdigo?2020；ronco?p,etal.journal?of?clinical?medicine.2021；10(4):607)。
4、然而，這些治療并非對所有患者都有效，特別是傳統(tǒng)的ist與高毒性風險相關(couser?wg.clin?j?am?soc?nephrol?2017；12(6):983-97)。大多數(shù)免疫抑制藥物的缺點在于，它們表現(xiàn)出相當程度的毒性并且與顯著的不良反應和高復發(fā)率相關。不良事件包括感染、不孕、血液毒性和日后的惡性腫瘤。例如，cni的缺點包括長期腎毒性、需要密切監(jiān)測藥物水平以及高血壓和糖尿病風險增加。
5、在mn中，已經(jīng)描述了臨床病程與抗-pla2r自身抗體滴度之間的相關性。患者的抗-pla2r自身抗體滴度越高，疾病越嚴重，疾病緩解時間越長(pozdzik?a,et?al.biomedresearch?international.2018:1–19)。治療期間抗-pla2r抗體滴度的高滴度和持續(xù)的或復發(fā)的陽性是預后的負向預測因子(bomback?as,et?al.american?journal?ofnephrology.2018；47(1):30–42)。相比之下，抗-pla2r自身抗體水平的降低可以預測未來蛋白尿緩解的可能性(ruggenenti?p,et?al.journal?of?the?american?society?ofnephrology.2015；26(10):2545–58)。
6、由于大量證據(jù)表明抗-pla2r抗體與疾病活動相關，先前建立的治療算法正在改變。
7、表現(xiàn)有高自身抗體滴度的患者接受用抗-cd20治療性抗體(例如利妥昔單抗)的標示外療法，其允許通過消耗b細胞群來實現(xiàn)更特異性的ist，所述b細胞群作為本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
1.一種CD38特異性抗體，用于治療患有自身抗體介導的膜性腎病的受試者，所述CD38特異性抗體包含：
2.根據(jù)權利要求1使用的抗體，其中所述自身抗體介導的膜性腎病是抗-PLA2R陽性膜性腎病。
3.根據(jù)權利要求1或2使用的抗體，其中以對應于所述受試者體重范圍的固定劑量給藥所述抗體。
4.根據(jù)權利要求3使用的抗體，其中所述抗體以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定劑量給藥，分別對應于<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的體重范圍。
5.根據(jù)權利要求1或2使用的抗體，其中以16mg/kg的固定劑量給藥所述抗體。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中在最初的3周每周給藥一次(QW)所述抗體。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中每2周給藥一次(q2w)所述抗體。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中以以下間隔給藥所述抗體：
9.根據(jù)權利要求8使用的抗體，其進一步包含在前一治療期結束后3或5個月的再次治療。<...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種cd38特異性抗體，用于治療患有自身抗體介導的膜性腎病的受試者，所述cd38特異性抗體包含：
2.根據(jù)權利要求1使用的抗體，其中所述自身抗體介導的膜性腎病是抗-pla2r陽性膜性腎病。
3.根據(jù)權利要求1或2使用的抗體，其中以對應于所述受試者體重范圍的固定劑量給藥所述抗體。
4.根據(jù)權利要求3使用的抗體，其中所述抗體以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定劑量給藥，分別對應于<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的體重范圍。
5.根據(jù)權利要求1或2使用的抗體，其中以16mg/kg的固定劑量給藥所述抗體。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中在最初的3周每周給藥一次(qw)所述抗體。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中每2周給藥一次(q2w)所述抗體。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中以以下間隔給藥所述抗體：
9.根據(jù)權利要求8使用的抗體，其進一步包含在前一治療期結束后3或5個月的再次治療。
10.根據(jù)權利要求1-5中任一項使用的抗體，其中在24周的治療期內(nèi)以以下間隔給藥所述抗體：第1天、第8天、第15天和第22天，然后是第29天、第57天、第85天、第113天和第141天。
11.根據(jù)權利要求1-5中任一項使用的抗體，其中在85天的治療間隔內(nèi)以兩劑給藥所述抗體。
12.根據(jù)權利要求1-5中任一項使用的抗體，其中在85天的治療間隔內(nèi)以五劑給藥所述抗體。
13.根據(jù)權利要求1-5中任一項使用的抗體，其中在24周的治療間隔內(nèi)以九劑給藥所述抗體。
14.根據(jù)權利要求1-5中任一項使用的抗體，其中在141天的治療間隔內(nèi)以九劑給藥所述抗體。
15.根據(jù)權利要求5使用的抗體，其中在治療的第一個月期間每周給藥一次所述抗體，然后在第一個月之后每4周給藥一次所述抗體。
16.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中靜脈內(nèi)給藥所述抗體。
17.根據(jù)權利要求16使用的抗體，其中在兩小時時間內(nèi)靜脈內(nèi)給藥所述抗體。
18.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中所述受試者在篩查時抗-pla2r抗體的血清水平為≥50ru/ml、≥100ru/ml、≥150ru/ml、≥200ru/ml、≥250ru/ml、≥300ru/ml。
19.根據(jù)權利要求18使用的抗體，其中所述受試者的抗-pla2r抗體的血清水平為≥150ru/ml。
20.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中所述受試者的尿蛋白:肌酐比率(ucpr；g/g))為≥3.0g/g、≥4.0g/g、≥5.0g/g、≥6.0g/g或≥7.0g/g。
21.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中根據(jù)24小時尿液篩查，所述受試者的蛋白尿為≥3.5g/24h、≥4.0g/24h、≥4.5g/24h或≥5.0g/24h。
22.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中
23.根據(jù)權利要求22使用的抗體，其中
24.根據(jù)權利要求5使用的抗體，其中
25.根據(jù)權利要求5使用的抗體，其中所述抗體導致抗-pla2r滴度較基線變化為25％和80％之間。
26.根據(jù)權利要求25使用的抗體，其中所述抗體在治療4周內(nèi)導致抗-pla2r滴度較基線變化為25％和80％之間。
27.根據(jù)權利要求5使用的抗體，其中所述抗體導致抗-pla2r滴度較基線變化為>80％。
28.根據(jù)權利要求27使用的抗體，其中所述抗體在治療4周內(nèi)導致抗-pla2r滴度較基線變化為>80％。
29.根據(jù)權利要求5使用的抗體，其中所述抗體在治療4周內(nèi)不增加抗-pla2r滴度。
30.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中所述抗體包含序列
31.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中所述抗體包含igg1?fc區(qū)。
32.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中將所述抗體配制為與650mg至1,000mg的口服對乙酰氨基酚聯(lián)合給藥。
33.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中將所述抗體配制為與25mg至50mg的口服或靜脈內(nèi)苯海拉明聯(lián)合給藥。
34.根據(jù)前述權利要求中任一項使用的抗體，其中將所述抗體配制為與100mg的靜脈內(nèi)甲潑尼龍或其等同物聯(lián)合給藥。
35.菲澤妥單抗或菲澤妥單抗的生物類似物，用...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：S·哈特爾，羅蘭·鮑姆加特納，
申請(專利權)人：莫佛塞斯公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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