抗-CD19抗體制劑制造技術

本公開內容描述了一種抗

【技術實現步驟摘要】
抗
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CD19抗體制劑
[0001]本申請是2017年6月27日提交的專利技術名稱為“抗
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CD19抗體制劑”、申請號為“201780039737.6”的專利技術專利申請的分案申請。


[0002]本公開內容涉及抗
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CD19抗體的穩定的凍干藥物制劑，并提供該制劑的制造方法和使用方法。

技術介紹

[0003]B細胞是在體液免疫應答中發揮重大作用的淋巴細胞。它們在大多數哺乳動物的骨髓中產生，并代表循環淋巴庫的5
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15％。B細胞的主要功能是針對各種抗原制造抗體，并且是適應性免疫系統必不可少的組分。
[0004]由于其在調節免疫系統中的關鍵作用，B細胞調節異常與許多種疾病相關，例如淋巴瘤和白血病。這些包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和急性成淋巴細胞性白血病(ALL)。
[0005]人CD19分子是在人B細胞表面上表達的結構上獨特的細胞表面受體，人B細胞包括但不限于，前
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B細胞、早期發育的B細胞(即，幼B細胞)、通過終末分化成漿細胞的成熟B細胞、以及惡性B細胞。CD19由大多數前
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B急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、原淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、常見的急性淋巴細胞性白血病和一些零急性(Null
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acute)成淋巴細胞性白血病表達(Nadler等人,J.Immunol.,131:244
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250(1983)；Loken等人,Blood,70:1316
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1324(1987)；Uckun等人,Blood,71:13
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29(1988)；Anderson等人,1984.Blood,63:1424
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1433(1984)；Scheuermann,Leuk.Lymphoma,18:385
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397(1995))。CD19在漿細胞上的表達進一步表明，其可以在分化的B細胞腫瘤上表達，例如，多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、Waldenstrom's腫瘤(Grossbard等人,Br.J.Haematol,102:509
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15(1998)；Treon等人,Semin.Oncol,30:248
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52(2003))。
[0006]因此，CD 19抗原是治療非霍奇金氏淋巴瘤(包括本文所述的各個亞型)、慢性淋巴細胞性白血病和/或急性成淋巴細胞性白血病的免疫療法靶點。
[0007]MOR208(之前稱作XmAb5574)是與CD19結合的Fc改造的人源化單克隆抗體。由于XmAb改造的突變，相對于未經修飾的抗體，MOR208 Fc與FcγR的結合增加，顯著提高了體外抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用(ADCP)和對于腫瘤的直接的細胞毒性作用(細胞凋亡)。MOR208未顯示介導補體依賴性細胞毒作用。
[0008]MOR208已在CLL、ALL和NHL臨床試驗中加以研究，或者目前正在研究中。具體地，完成了題為5574在慢性淋巴細胞性白血病中的安全性和耐受性(Safety and Tolerability of5574in Chronic Lymphocytic Leukemia)的I期試驗和題為Fc
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優化的抗
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CD19抗體(MOR208)治療B細胞急性成淋巴細胞性白血病(B
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ALL)的研究(Study of Fc
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Optimized Anti
?
CD19 Antibody(MOR208)to treat B
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cell Acute Lymphoblastic Leukemia(B
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ALL))的IIa期試驗。一項題為Fc
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優化的抗
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CD19抗體(MOR208)治療非霍奇金
氏淋巴瘤(NHL)的研究(Study of Fc
?
Optimized Anti
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CD19 Antibody(MOR208)to Treat Non
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Hodgkin
′
s Lymphoma(NHL))的IIa期試驗已經完成招募。并且以下試驗正在進行中：題為評估MOR208與苯達莫司汀(BEN)相比于利妥昔單抗(RTX)與BEN在患有復發性或難治性彌漫性大B
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細胞淋巴瘤(DLBCL)的成人患者中的療效和安全性(B
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MIND)的試驗(A Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of MOR208 With Bendamustine(BEN)Versus Rituximab(RTX)With BEN in Adult Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B
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cel Lymphoma(DLBCL)(B
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MIND))的II/III期試驗，題為評估MOR208與Idelalisib在用BTKi預治療過的R/R CLL/SLL患者中的療效和安全性研究(A Study to Evaluate Efficacy and Safety of MOR208 With Idelalisib in R/R CLL/SLL Patients Pretreated With BTKi)的II期試驗，題為評估來那度胺與MOR208在R
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R DLBCL患者中的安全性和療效研究(A Study to Evaluate the Sa北ty and Efficacy of Lenalidomide With MOR208 in Patients With R
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R DLBCL)的II期試驗，和題為II期MOR208聯合來那度胺對于患有復發性或難治性CLL、SLL或PLL的患者或患有未經治療的CLL、SLL或PLL的老年患者(Phase II MOR208 in Combination With Lenalidomide for Patients With Relapsed or Refractory CLL，SLL or PLL or Older Patients With Untreated CLL，SLL or PLL)的II期試驗。
[0009]相比于傳統的有機或無機藥物小分子，治療性抗體和抗體片段是很大、更加復雜的分子，因為抗體除了復雜的三維結構以外，還具有多種官能團，因此，這些蛋白質的制劑面臨特殊的挑戰。為使蛋白質保持生物學活性，制劑必須保留至少蛋白質氨基酸核心序列的構象完整性，同時保護蛋白質的多種官能團免于降解。抗體制劑可能儲存期(shelf l本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種穩定的凍干藥物制劑，所述制劑包括濃度為20mg/ml至125mg/ml的抗
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CD19抗體、緩沖劑、濃度為0.005％(w/v)至0.06％(w/v)的聚山梨醇酯，并且pH為6.0，其中所述制劑還包括a)濃度為180mM至240mM的海藻糖，或b)濃度為180mM至240mM的甘露醇，和濃度為10mM至50mM的蔗糖，并且其中所述抗
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CD19抗體包括序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：8)的重鏈恒定結構域和序列RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：9)的輕鏈恒定結構域。2.根據權利要求1所述的制劑，其中所述制劑中的所述抗
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CD19抗體為40mg/ml。3.根據權利要求1或2中任一項所述的制劑，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑或磷酸鹽緩沖劑。4.根據權利要求3所述的制劑，其中所述檸檬酸鹽緩沖劑或磷酸鹽緩沖劑的濃度為20
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50mM。5.根據權利要求4所述的制劑，其中所述檸檬酸鹽緩沖劑或磷酸鹽緩沖劑的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：P，
申請(專利權)人：莫佛塞斯公司，
類型：發明
國別省市：