穩定的玻璃態粉末制劑制造技術

本發明專利技術提供一種具有分散性能長時間穩定的粉狀可分散組合物。該組合物表現出特有的玻璃化轉變溫度（Ｔ↓［ｇ］）和推薦儲存溫度（Ｔ↓［ｓ］），其中Ｔ↓［ｇ］和Ｔ↓［ｓ］之差至少約為１０℃（即Ｔ↓［ｇ］－Ｔ↓［ｓ］大于１０℃）。該組合物含有可藥用玻璃態基質和至少一種存在于玻璃態基質中的藥理學活性材料的混合物。它還可以進一步于粉狀可藥用載體混合。特別可取的是于適當標簽說明書合用的具有防潮層的單位劑型。本發明專利技術也提供一種制備該粉狀可分散組合物的方法，其中該方法包括：在一定條件下充分除去含有溶劑、玻璃成形劑和藥理學活性材料的溶液中溶劑，以形成合有存在于基質內的藥理學活性材料的玻璃態基質。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
穩定的玻璃態粉末制劑的制作方法交叉參考的有關申請本申請是于1996年10月17日提交的美國申請號08/733 225的部分延續，而該美國專利申請依次是PCT申請PCT96/05070(申請于1996年4月12日)、美國申請號08/423,515(申請于1995年4月14日)的部分延續，上述專利申請的全部內容均在此引入本文作為參考。技術背景專利
本專利技術涉及一種在吸入治療期間具有改善了的分散穩定性的粉狀藥物組合物，本專利技術還涉及這種組合物的制備方法以及利用該組合物治療某些病癥的方法。本專利技術是基于對如果將組合物制成玻璃態則該粉狀組合物可以長時間維持其分散性能的發現。盡管人們知道藥物可以以玻璃態維持其化學穩定性，但本專利技術首先認識到玻璃態的組合物可以長時間維持粉狀組合物的分散性能。
技術介紹
多年來，以適于形成經口腔吸入的藥物分散體的組合物形式出售某些藥物并且隨后經肺吸收來治療人體的多種疾病。這種經肺給藥的組合物被設計成為患者可通過吸入藥物分散體而使分散體內的活性藥物到達肺部。已經發現，某些傳遞至肺部的藥物很容易被肺泡區域直接吸收到血液循環內。因此，經肺給藥既適用于治療多種疾病的全身性給藥，也適于治療肺部疾病的局部給藥。可以采用若干種方式經肺吸收藥物。其中包括液體噴霧器、定量拋射吸入器(MDI式)以及呼吸致動式或空氣輔助式干粉吸入器(PPI式)。氣霧劑干粉吸入器提供一種更可行的經肺給藥方式。DPI式通常包含存在于干燥庫或皰狀包裝中的粉末藥物。被吸入或壓縮的空氣將裝置內的粉末直接分散到患者的口腔內(呼吸致動式DPI)，或者分散到接受室內(空氣輔助式DPI)。(參見美國專利申請SN08/423,568，申請于1995年4月14日，該申請在此引入全文作為參考)。拋射劑型MDI也采用懸浮在液態氣體拋射劑中的干粉藥物。為了給藥，經閥門急速釋放出壓縮氣體并形成噴霧，拋射劑幾乎立刻蒸發，殘留下細干粉。氣霧粉劑適用于多種含小分子的藥物產品的給藥，所述小分子例如是甾類、肽類(如激素激動劑)和蛋白質(如胰島素)。然而，干粉氣霧劑體系存在許多明顯缺陷。若粉末顆粒隨時間彼此附聚或粘著在容器或包裝壁上，待給藥產品的濃度及劑量將有所改變。此外，粉末顆粒可能會附聚并形成硬塊。對于拋射劑體系，如果粉末發生附聚或粉末濃度過高，則會堵塞閥門。而且，粉末可沉積在閥門底座上致使閥門無法適時關閉。由此導致拋射劑的泄漏。附聚作用還將減少可在肺內沉積的藥物量，這是因為沉積在呼吸道細支氣管內的顆粒通常必須小于約5μm，并且透過肺泡管和肺泡沉積的顆粒必須小于約2μm。由于氣霧劑干粉須在容器內儲存一定時期，附聚作用將變得更加明顯。尤其是水分的聚集將加速附聚作用的速度。這種固態制劑隨時間產生的降解作用使活性藥物在氣霧劑產品儲存期內難以一致并準確地給藥。對于氣霧劑粉末，其儲存期取決于活性藥物的化學穩定性和固態給藥體系的物理穩定性。當活性藥物具有良好的化學穩定性時，產品的儲存期將主要由劑型的物理穩定性來決定。當活性物是不穩定化合物(例如蛋白質α-1抗胰蛋白酶)時，其儲存期是由劑型內活性藥物的化學穩定性及其劑型的物理穩定性兩者決定的。這就使難于開發出不穩定肽類，尤其是蛋白質的用于口腔吸入給藥的給藥體系。此外，因為蛋白質和其他大分子極少經其他非介入給藥途徑吸收，一般優選經肺吸收。蛋白質在含水劑型中不良的化學穩定性是公知的，由此蛋白質，即干燥蛋白質優選固體劑型。然而，甚至在固體劑型中有些蛋白質仍較不穩定。這種不良的穩定性既可以是制備活性藥物為蛋白質的固體劑型的方法造成的，也可以是劑型內蛋白質所處的儲存環境造成的。制備相對穩定的含蛋白質干粉的方法一般是冷凍干燥(凍干)。但是，冷凍干燥以及進一步的加工迫使蛋白質經受顯著的化學和物理變化。可能引起活性損失的加工活動包括鹽的濃度、沉淀、結晶、化學反應、剪切、pH、凍干后殘余水分的量等。物理變化也部分影響到蛋白質的三級結構，即解折疊，造成活性損失。文獻已提出多種解決干燥形式中的蛋白質穩定性問題的方案。為使冷凍干燥期間的蛋白質穩定性最佳(加工穩定性)，例如，建議采用pH特異性穩定配體和非特異穩定添加劑。為使蛋白質在冷凍干燥后保持穩定，建議將賦形劑與蛋白質形成無定形玻璃。通過過冷凍含有蛋白質和賦形劑的溶液，其中形成晶體習性的凝固物將被避免，并且該溶液形成糖漿，隨后是粘彈性橡膠體，最終為玻璃態物質。生成物為無定形固體，其中玻璃態的賦形劑材料(例如蔗糖)呈無定形玻璃形式并且將蛋白質包在其中，從而防止蛋白質的解折疊并將分子間的相互作用或交叉反應減少到基本上不存在的程度，而這均歸因于大大減少了處于玻璃態組合物中的蛋白質以及其他分子的移動性。人們假設上述加工是通過無定形玻璃對蛋白質的機械制動或者通過蛋白質上的氫鍵成為極性且帶電基團(即被水取代)來完成的，從而防止干燥引起的變性作用，并且進一步抑制了降解性反應。只要將玻璃態固體儲存在玻璃化轉變溫度以下并且將干燥產物中的殘留水分以及某些情況下殘存的氧保持在較低的水平，那么，不穩定蛋白質可保持相對的穩定。但是，保持活性蛋白質的化學和生物活性只是含干粉氣霧劑型的給藥體系所面臨的一半挑戰。如上所述，劑型也必須在產品儲存期內保持其自身的固態穩定性。也就是說，必須在一定時間內保持氣霧粉末劑型的分散性能。氣霧粉末劑型的持續物理穩定性在需要準確釋放較低劑量的高活性蛋白質及肽類中顯然是十分重要的，這些高活性蛋白質和肽類在極窄的治療范圍內顯效。許多昂貴的蛋白質和肽類也同樣苛刻地需要能夠確保將實質量的分散在劑型內的有效活性藥物傳遞到肺的上皮。此外，對于經口腔吸入肺部給藥的蛋白質、肽類和小分子藥物制劑，美國食品和藥物管理局(FDA)規定，給藥體系傳遞的活性藥物的濃度應與活性藥物標簽劑量的85-115％相一致，即給藥劑量為±15％的標簽劑量。盡管現有技術至少部分解決了活性蛋白質藥物化學和物理穩定性的問題，但仍不足以解決氣霧干粉存在的固態穩定性問題，即，傳遞蛋白質的分散性能。現有技術也沒有解決用于傳遞小分子或肽類藥物的穩定性干粉吸入制劑存在的固態穩定性問題。因此，人們需要一種確保固態劑型在一定時間內具有物理穩定性并經肺吸收的給藥方式。也就是說，需要一種具有長時間穩定分散性能的氣霧干粉劑型或類似劑型。專利技術目的本專利技術的一個目的是提供一種具有分散性能長時間穩定并用于經肺給藥的藥物組合物，特別是單位劑型的藥物組合物。本專利技術的另一目的是提供一種制備具有分散性能長時間穩定并用于經肺給藥的藥物組合物的方法。本專利技術的第三個目的是提供一種具有分散性能長時間穩定并經肺給藥的藥物組合物的給藥方法。本專利技術的第四個目的是提供一種新的能夠將分散性能長時間地維持在穩定水平的給藥體系。專利技術概述一方面，本專利技術涉及一種粉狀的、可分散的組合物，該組合物具有長時間穩定的分散性能、一個特定的玻璃化轉變溫度(Tg)和一個推薦保存溫度(Ts)，其中，Tg和Ts之差至少約為10℃(即Tg-Ts大于10℃)，該組合物含有可藥用玻璃態基質和至少一種處于所述玻璃態基質內的藥理學活性原料的混合物。另一方面，本專利技術涉及一種單位劑量形式的粉狀可分散組合物，它具有長時間穩定的分散性能和特征性的玻璃化轉變溫度(Tg)，并附有標明推薦儲存溫度(Ts)以及用于治療哺乳動物對象的肺部或本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種粉狀、可分散的組合物，該組合物具有長時間穩定的分散性能、一個特征性的玻璃化轉變溫度（Ｔ↓［ｇ］）和一個推薦儲存溫度（Ｔ↓［ｓ］），其中Ｔ↓［ｇ］與Ｔ↓［ｓ］之差至少約為１０℃，該組合物含有可藥用玻璃態基質與存在于玻璃態基質內的至少一種藥理學活性原料的混合物。

【技術特征摘要】
US 1996-10-17 08/733,2251.一種粉狀、可分散的組合物，該組合物具有長時間穩定的分散性能、一個特征性的玻璃化轉變溫度(Tg)和一個推薦儲存溫度(Ts)，其中Tg與Ts之差至少約為10℃，該組合物含有可藥用玻璃態基質與存在于玻璃態基質內的至少一種藥理學活性原料的混合物。2.一種單位劑型的粉狀可分散組合物，該組合物具有長時間穩定的分散性能和特征性的玻璃化轉變溫度(Tg)，并附有包括推薦儲存溫度(Ts)的用于治療哺乳動物肺部或全身性疾病的標簽說明書，其中Tg與Ts之差至少約為10℃，該組合物含有可藥用玻璃態基質以及至少一種存在于無定形玻璃態基質內的可藥用活性材料。3.權利要求1或2的組合物，其中Tg與Ts之差至少約為20℃。4.權利要求1或2的組合物，其中Tg與Ts之差至少約為30℃。5.權利要求1或2的組合物，其中Tg約為35℃至約200℃。6.權利要求1或2的組合物，其中Tg高于約45℃。7.權利要求1或2的組合物，其中Tg高于約55℃。8.權利要求1或2的組合物，其中Ts是約2℃至約30℃并且Tg約為22℃至約200℃。9.權利要求1或2的組合物，其中所述玻璃態基質含有選自碳水化合物、碳水化合物衍生物、碳水化合物聚合物、有機羧酸鹽、合成有機聚合物、蛋白質、肽類、氨基酸及其混合物的玻璃成形劑。10.權利要求1或2的組合物，其中所述玻璃成形劑是檸檬酸鈉、棉子糖、乳糖、海藻糖、麥芽三糖、麥芽糖糊精、麥芽糖、吡喃葡萄...

【專利技術屬性】
技術研發人員：琳達C福斯特，郭美昌，希拉R比林斯利，
申請(專利權)人：吸入治療系統，
類型：發明
國別省市：US[美國]