本發(fā)明專利技術(shù)基于白細(xì)胞介素－１α（ＩＬ－１α）在促炎性ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋單核細(xì)胞亞群上表達(dá)的發(fā)現(xiàn)。重要地，由于ＩＬ－１α表現(xiàn)為幾乎僅在這種單核細(xì)胞亞群而不在其他白細(xì)胞上表達(dá)，ＩＬ－１α代表著靶向ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋單核細(xì)胞亞群的理想標(biāo)記。消除這種病原性細(xì)胞或在這種細(xì)胞類型中調(diào)節(jié)ＩＬ－１α的功能的劑的有效性可通過評估ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋單核細(xì)胞的水平或功能性來進(jìn)行監(jiān)測。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)總體涉及免疫學(xué)、白細(xì)胞生物學(xué)、炎癥、癌癥、血管疾患和醫(yī)藥領(lǐng)域。更具體地，本專利技術(shù)涉及決定治療選擇的方法、評估治療效力的方法，和靶向疾病相關(guān)白細(xì)胞而不導(dǎo)致高發(fā)病率或全身性免疫抑制的方法。背景白細(xì)胞(leukocytes)，或白細(xì)胞(white blood cells)，是保護(hù)機(jī)體免受炎性疾病和毒素侵害的免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。人類中有幾種不同的且功能各異的白細(xì)胞的種類，但所有白細(xì)胞都來源于共同的骨髓源性多能干細(xì)胞。在健康人中每毫升血液中有大約8X IO6個白細(xì)胞。這些白細(xì)胞由嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞組成。單核細(xì)胞級分僅占所有白細(xì)胞的大約2-8%。在十九世紀(jì)中期醫(yī)師首次觀察到巨噬細(xì)胞，當(dāng)時這些細(xì)胞在戰(zhàn)場傷口中被描述且與慢性炎癥領(lǐng)域相關(guān)。此后這些細(xì)胞的大量研究揭示了單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)揮一些關(guān)鍵的功能在組織的維持和修復(fù)中；免疫調(diào)節(jié)；和在病原體的控制和消除中。單核細(xì)胞僅在血液中暫時停留。在骨髓中發(fā)育后，單核細(xì)胞在血流中循環(huán)，在那里它們的半衰期為幾天。在急性炎癥反應(yīng)期間，半衰期可能僅為幾個小時。單核細(xì)胞由血液遷出進(jìn)入到組織中與細(xì)胞體積的增大和表明RNA強(qiáng)表達(dá)的較大、較淺染色的細(xì)胞核有關(guān)。這些組織滲入型的細(xì)胞被稱作巨噬細(xì)胞(或組織細(xì)胞)。這些細(xì)胞是吞噬性的和移動的。當(dāng)單核細(xì)胞在不同的組織中定居時，它們可在那里持續(xù)數(shù)年。在脾中，巨噬細(xì)胞參與衰老紅細(xì)胞的再循環(huán)；在皮膚中(朗氏細(xì)胞(Langerhans cells))，它們參與表皮的角質(zhì)化；在肝中(Kupfer細(xì)胞)，它們管理著毒素的降解；在動脈的內(nèi)膜中(泡沫細(xì)胞)，它們參與動脈粥樣硬化斑塊的形成；在關(guān)節(jié)中，它們分化成參與關(guān)節(jié)的維持的細(xì)胞(A型滑膜細(xì)胞)；在淋巴結(jié)中，它們作為抗原呈遞細(xì)胞行使功能(樹突細(xì)胞)，刺激適應(yīng)性免疫應(yīng)答；在骨中，它們調(diào)節(jié)骨量的再吸收(破骨細(xì)胞)；而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中(神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)，它們作為崗哨細(xì)胞發(fā)揮作用并參與神經(jīng)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)。單核細(xì)胞和它們分化的細(xì)胞過去普遍被稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。雖然這種叫法不再普遍，但這種命名法強(qiáng)調(diào)了單核細(xì)胞在組織和器官系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中的多種作用。單核細(xì)胞為在組織中行使其眾多功能，首先必須從血管中離開并進(jìn)入組織。為實現(xiàn)該目的，單核細(xì)胞一旦被激活后，黏著在血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞上并外滲、或滲透形成血管壁的細(xì)胞基質(zhì)。這種外滲過程并不是單核細(xì)胞獨(dú)有的。黏著的分子機(jī)制涉及黏著分子CDlla、 CDllb、CDllc/CD18，對幾乎所有單核細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞是共同的。因為白細(xì)胞外滲到組織中是許多疾病過程中的第一步，所以利用抗體進(jìn)行了阻止該過程的嘗試。但需要特別注意的是不能造成該過程的全身性阻礙。被稱為白細(xì)胞黏附缺陷(LAD)的人類遺傳病，是CD11/CD18系統(tǒng)的缺陷，導(dǎo)致了嚴(yán)重的免疫抑制?；加蠰AD的個體如果不受保護(hù)免受病原體的侵害會死于機(jī)會性感染。因此對該過程非常有選擇性的阻礙是可接受的。一種這樣的治療涉及抗體依法利珠單抗(Efalizumab)的使用，該抗體靶向⑶11c，⑶Ilc在諸如T淋巴細(xì)胞的某些白細(xì)胞亞群上以⑶Ilc/⑶18表達(dá)。但是，還未設(shè)計出選擇性阻礙單核細(xì)胞功能的方法。與其他白細(xì)胞相區(qū)別的是，單核細(xì)胞代表著獨(dú)特的細(xì)胞劃分。單核細(xì)胞本身是功能上多樣的細(xì)胞群體。在人類中，這些群體基于細(xì)胞表面標(biāo)記的表達(dá)可通常分為兩組(1) 定義為⑶14高表達(dá)的主要群體(⑶14++)和( 定義為⑶14和⑶16共表達(dá)的次要群體 (⑶14+⑶16+)。后者稱為單核細(xì)胞的促炎性亞群且與包括動脈粥樣硬化、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默病的大量炎癥相關(guān)疾病有關(guān)。已嘗試了從患者中去除促炎性⑶14+⑶16+單核細(xì)胞的涉及白細(xì)胞去除 (Ieukocytopheresis)的治療策略。例如，⑶14+⑶16+單核細(xì)胞的體外消除成功治療了饋瘍性結(jié)腸炎(Kanai 等人.hflamm. Bowel Dis. 2007 Mar ； 13 (3) :284-90) 然而，該方法對患者導(dǎo)致了高發(fā)病率和風(fēng)險，并不適宜于慢性病的治療。并且，白細(xì)胞去除并不是 CD14+CD16+單核細(xì)胞高度選擇性的，而是消除絕大部分的單核細(xì)胞群體。因此，白細(xì)胞去除并不適宜于治療需要持續(xù)的、長期的消除的疾病，因為這預(yù)期會導(dǎo)致危險的免疫抑制。而需要靶向⑶14+⑶16+的高度選擇性方法。優(yōu)選的方法將是利用特異性下調(diào)CD14+CD16+促炎性單核細(xì)胞亞群功能的劑選擇性地靶向該亞群。迄今為止，還未鑒定出任何精確靶向這些細(xì)胞的實用方法。雖然這些細(xì)胞的特征是CD14和CD16表面蛋白的表達(dá)，但是這些并不適于靶向治療。因為CD14由所有的單核細(xì)胞以及諸如嗜中性粒細(xì)胞的其他細(xì)胞群體所表達(dá)，所以它不是合適的靶標(biāo)。對 CD14表達(dá)細(xì)胞的整個群體的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)將導(dǎo)致不可接受的嚴(yán)重免疫抑制的風(fēng)險。靶向 ⑶16 (FcgRIII)也并不合適，因為它除在單核細(xì)胞上表達(dá)外，還在包括B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的其他大量重要的免疫細(xì)胞上表達(dá)。因此，缺乏靶向這些CD14+CD16+單核細(xì)胞的良好標(biāo)記。概述本專利技術(shù)基于白細(xì)胞介素-la (IL-Ια)在人類中在促炎性的、疾病相關(guān)的 ⑶14+⑶16+單核細(xì)胞亞群上表達(dá)的發(fā)現(xiàn)。重要地，因為IL-I α表現(xiàn)為幾乎僅在這種單核細(xì)胞亞群上表達(dá)，IL-I α代表著靶向⑶14+⑶16+單核細(xì)胞亞群的理想標(biāo)記。并且，這個發(fā)現(xiàn)允許通過評估CD14+CD16+單核細(xì)胞的水平或功能性而對消除這種病原性細(xì)胞或在這種細(xì)胞類型中調(diào)節(jié)IL-Ia的功能的劑的有效性進(jìn)行監(jiān)測。因此，本專利技術(shù)以包括以下步驟的方法為特征(a)向人類受試者施用調(diào)節(jié)IL-Ia 的功能或表達(dá)的劑；和(b)確定這種施用是否調(diào)節(jié)受試者中CD14+/CD16+的量或功能。該方法還可包括首先確定受試者是否具有促成疾病或病理性疾患的量的CD14+/CD16+單核細(xì)胞和/或是否受試者的CD14+/CD16+單核細(xì)胞的功能屬性促成疾病或病理性疾患的步驟。本專利技術(shù)還以包括以下步驟的方法為特征(a)確定人類受試者是否具有促成疾病或病理性疾患的量的CD14+/CD16+單核細(xì)胞；和(b)向人類受試者施用調(diào)節(jié)IL-I α的功能或表達(dá)的劑。這種方法還可包括步驟(c)確定這種施用是否調(diào)節(jié)受試者中⑶14+⑶16+單核細(xì)胞的量。還在本專利技術(shù)內(nèi)的是包括以下步驟的方法(a)確定人類受試者的CD14+/CD16+單核細(xì)胞的功能屬性是否促成疾病或病理性疾患；和(b)向人類受試者施用調(diào)節(jié)IL-I α的功能或表達(dá)的劑。這種方法還可包括步驟(c)確定這種施用是否調(diào)節(jié)受試者中⑶14+⑶16+ 單核細(xì)胞的功能。在這些方法中，調(diào)節(jié)IL-I α的功能或表達(dá)的劑可以是干擾IL_1 α結(jié)合IL_1 α受體的劑或調(diào)節(jié)編碼IL-I α的核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯的水平的劑。例如，劑可以是特異性結(jié)合 IL-Ia或IL-Ia受體的抗體(Ab)。Ab可以是當(dāng)向受試者施用時降低受試者中⑶14+⑶16+ 單核細(xì)胞的量或功能的抗體。Ab可以是單克隆抗體(mAb)，例如，特異性結(jié)合IL_1 α的mAb。抗體可以是人類 Ab,比如特異性結(jié)合IL-I α的單克隆人類IgGl (例如，具有包括SEQ ID NO=I的氨基酸序列的重鏈和包括SEQ ID NO :2的氨基本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
１．一種方法，該方法包括以下步驟：（ａ）向人類受試者施用調(diào)節(jié)ＩＬ－１α的功能或表達(dá)的劑；和（ｂ）確定這種施用是否調(diào)節(jié)受試者中ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋單核細(xì)胞的量或功能。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：J·西馬德，
申請(專利權(quán))人：?？怂股锟萍脊?/a>，
類型：發(fā)明
國別省市：CA
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