本發明專利技術提供了一種用于治療耐藥結核菌引起的結核病的藥物組合物，所述藥物組合物包括：(i)一種或多種式(I)化合物或其可藥用鹽或可藥用酯，其中：X表示O或NR3；R2表示H、鹵素、羧基、硝基、氨基、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3表示H、C1-C6烷基；(ii)一種或多種已知的抗結核藥物。本發明專利技術還提供了上述的式(I)化合物在制備治療結核病的藥物中的用途。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，更具體地，本專利技術涉及含有煙酸衍生物及其可藥用鹽或可藥用酯的新藥物，及其與其他藥物聯用以治療肺結核及其它與結核桿菌有關疾病的用途。
技術介紹
結核病(TB)為結核分枝桿菌(Mtb)引起的慢性傳染病，目前全世界約有1/3的人受到結核菌感染，每年新發病例800萬，死亡人數達200萬。結核分枝桿菌可通過空氣傳染， 如果不及時治療，平均每個結核病人每年可傳染10-15人。結核病是導致死亡人數最多的感染性疾病之一，據WHO估計，目前全球約有20億人感染過結核桿菌，即約有1/3的人感染過結核桿菌。僅在2008年，全世界又新發現940萬感染病例，其中包括140萬結核和艾滋病(HIV)雙重感染病例，共有180萬人死于結核病。長期以來結核病作為已被消滅的流行病為人類所忽視，以致很多國家缺少統一的防治計劃來控制該病的蔓延，導致多重耐藥結核(MDR-TB)不斷出現，加上近年來人口的增長和流動，特別是伴有HIV感染的結核病發病率急劇增加，都給結核病的治療帶來了很大的困難。根據WHO估計，至2020年將約有10億人感染，3500萬人死于結核，而目前標準的結核病療法由于治療周期長且較為復雜，且對于免疫抑制的患者效果不好，所以迫切需要發現能有效治療MDR-TB和潛伏性結核桿菌感染、 縮短治療周期的藥物。然而現在的結核病療程長，患者依從性差，不斷出現多重耐藥結核甚至廣泛耐藥結核(extensively drug resistant tuberculosis)，力口之近年來人口的增長和流動，HIV/TB雙重感染發病率急劇上升，給結核病的治療提出了新的挑戰。因此，開發出能有效治療多重耐藥結核、廣泛耐藥結核和潛伏性結核桿菌感染、并能縮短治療周期的抗結核藥物顯得非常迫切。結核菌耐藥是隨抗結核化學藥物療法的開展而出現，起初以單藥耐藥為主，后漸泛濫，發展為耐2藥、耐3藥，多重耐藥，后者試分為4種。4種多重耐藥結核病包括一、耐多藥結核病(MD-RTB)、耐異煙胼(INH，H)，耐利福平(RFP，R)及其它一、二種或以上的抗結核藥，發病最多，居多重耐藥結核病之首；二、多耐藥結核病(PDR-TB)，耐INH及RFP 二者之一和耐其它二、三種或以上的抗結核藥，為近幾年來部分學者所提出，知之者較少，并未得到廣泛公認，一些學者將之混同于MDR-TB之中；三、嚴重耐藥結核病O(DR-TB)，國際上于2006年開始提出，2007年WHO公布 )(DR-TB界定范圍在MDR-TB基礎上，對一種氟喹諾酮類(FQs)，或對氨基糖苷類(卡那霉素KM;阿米卡星AMK，即丁胺卡那霉素)以及卷曲霉素(CPM)耐藥。在我國，以現有MDR-TB 的20萬例推算，為7000-42000余例，不會構成突發性威脅，嚴重的問題在于如果合并HIV/ AIDS,則病死率高達98%，而且其中70%死亡在30天以內。我國AIDS疫情較低，當不至于發生，但亦應未雨綢繆；四、全耐藥結核病(TDR-TB)，診斷依據有二 一為對現有能力作藥敏測試的抗結核藥全都耐藥；二為治療M個月，痰菌轉陰率為零。耐藥性結核在WHO所調查的109個國家都存在，全球每年有30萬MDR-TB新病例。 MDR-TB的產生直接影響到結核病化療的成敗。在新發肺結核(PTB)病人中至少耐一種藥物的流行范圍從烏拉圭的1. 到愛沙尼亞的36. 9%。多耐藥流行率從0-14. 1%。復治病人中至少耐一種藥物的流行范圍從芬蘭的0到烏拉圭的93. 8%，復治病例多耐藥率2005年在也門、伊朗、塔吉克斯坦、拉托維亞、愛托尼亞、烏茲別克斯坦、埃及、中國、俄聯邦從最低為36. 6% (中國) 到最高為58. 3% (也門)。估計62%的MDR-TB在中國、印度和俄聯邦地區。在每年治療的病人中出現20%的復治病人，可能有30% 80%產生多耐藥結核病 (MDR-TB)。已治療的病人與未治療病人比較，耐藥率高4倍，MDR-TB高10倍。初治失敗患者耐藥率和耐多藥率最高，分別為90.0%和80.0%，其次為慢性排菌者，其耐藥率和耐多藥率均為73. 3% ；耐藥率和耐多藥率均隨用藥時間的增加呈升高趨勢。在一些東歐國家耐多藥結核病已占1/4，美國紐約市也達到19%。我國結核桿菌培養及利福平(RFP)、異煙胼 (INH)、鏈霉素(SM)和乙胺丁醇(EMB)這4種藥物的初始耐藥率是14. 8% (浙江)-42. 1% (遼寧)；獲得性耐藥率為33. 7% (廣東)-66.0% (河南)。在我國每年發生的425000例新MDR-TB病例中，有多達14%的病例使用標準藥物治療無效。2006年南非首次報告廣泛抗藥性結核O(DR-TB)爆發，2008年有49個國家報告 )(DR-TB，估計每年有4萬例。目前人們還沒找到針對它的有效藥物。)(DR-TB的死亡率高達 64%，在美國的治愈率是31 %，在南非98%的死亡發生在就醫后30天以內。結核桿菌的耐藥分子機制，大致有三種類型即降低細胞膜的通透性和外排泵機制，產生降解或滅活酶類，藥物靶位的改變。結核桿菌無法通過質粒的介導從其他細菌獲得耐藥性，因此染色體介導的耐藥性是結核桿菌產生耐藥的主要基礎。結核桿菌的耐藥機制與其藥物敏感性基因的突變、缺失和插入有關。結核桿菌基因組約有22種細胞色素P-450 酶，該酶在恥垢分枝桿菌、偶然分支桿菌、龜型分枝桿菌和結核桿菌H37Rv中均存在，與抗性有關。目前已發現耐EMB株中可有21處不同的密碼子突變，其中embB基因就存在多位點突變(以第306、3 、406、497位的4個密碼子多見)，導致2個以上不同的氨基酸被置換而致耐藥。此外，embB 306位氨基酸置換與EMB耐藥水平有關。結核桿菌gyrA基因突變與其對喹諾酮類藥物耐藥有關，且gyrA基因突變在藥敏實驗高、低濃度區均可發生。結核桿菌基因gyrA (編碼DNA回旋酶A亞單位)的喹諾酮耐藥決定區中第67-106位氨基酸密碼子突變產生高水平耐藥。結核桿菌PncA基因突變，使吡嗪酰胺酶活性降低或消失，不能將 PZA轉變為活性型而導致耐藥。結核分枝桿菌耐SM的主要分子機制是編碼小亞基的S12蛋白的rpsL基因和編碼16SrRNA的rrs基因突變。兩種耐SM基因rpsL和rrs總的突變率為91%。目前臨床分離的SM耐藥菌株中，約1/3其耐藥機制尚不清楚，說明還存在其他的耐藥機制。結核桿菌rpoB基因Slbp熱點區的變異與RFP抗性有關，RFP抗性株和92. 9% 的MDR株在rpoB熱點區存在變異。結核桿菌rpoB基因耐藥決定區發生突變，其中456位絲氨酸和451位組氨酸是最常見的突變位點導致對RFP耐藥。結核桿菌pncA基因的突變造成Phse活性降低或喪失導致對吡嗪酰胺耐藥。韓春喜等研究發現，結核桿菌86. 81 % 的INH耐藥株存在katG基因的點突變和/或單堿基插入。KatG基因編碼過氧化氫酶過氧化物酶，如katG基因發生突變，則INH活化效率降低或不能活化，導致結核桿菌對INH發生不同程度的耐藥。其他INH耐藥相關基因突變也參與INH耐藥，如inhA、ahpC、oxyR、kasA等，其中inhA是活化的INH作用靶位，InhA與kasA參與分枝桿菌酸的生物合成，ahpC參與氧化-應激應答。目前本文檔來自技高網...
【技術保護點】
１．一種用于治療結核病的藥物組合物，所述藥物組合物包括：（ｉ）一種或多種式（Ｉ）化合物或其可藥用鹽或可藥用酯，其中：Ｘ表示Ｏ或ＮＲ３；Ｒ２表示Ｈ、鹵素、羧基、硝基、氨基、羥基、Ｃ１－Ｃ６烷基或Ｃ１－Ｃ６烷氧基；Ｒ３表示Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基；（ｉｉ）一種或多種已知的抗結核藥物。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：熊良鐘，
申請(專利權)人：廣州赫爾氏藥物開發有限公司，
類型：發明
國別省市：81
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