本發明專利技術涉及神經損傷的治療，和在急性和慢性損傷的中樞神經系統和周圍神經系統中神經和神經功能的再生。本發明專利技術提供了一種藥物組合物，包含組蛋白，例如H1。令人驚訝地證實，組蛋白、尤其是組蛋白H1可以用于制備以下用途的藥物組合物：用于治療和/或預防對中樞神經系統和周圍神經系統的急性和慢性損傷，用于促進神經的生長和/或再生和增強突觸形成和突觸可塑性，以及用于神經保護。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及神經損傷、特別是中樞神經系統和周圍神經系統的創傷性的、急性的和/或慢性的損傷的治療，也涉及神經和神經功能的再生。本專利技術提供了一種藥物組合物，包含組蛋白，特別是組蛋白H1。令人驚訝地證實，組蛋白可以用于制備以下用途的藥物組合物用于治療和/或預防對中樞神經系統和周圍神經系統的急性和慢性損傷，用于促進神經的生長和/或再生和增強突觸形成和突觸可塑性，以及用于神經保護。
技術介紹
已知聚唾液酸(Polysialic Acid，PSA)在神經系統發育和功能中起重要作用。還已經將它與神經功能的再生相關聯。PSA是一種完全由帶負電荷的唾液酸('5-N-乙酰基神經氨酸)通過α2，8連接組成的長的線性聚合物，且屬于一類功能上重要的陰離子聚糖(Rutishauser等人，2008)。因為它的高負電荷，PSA是高度水合的，因此已經提出會減弱細胞間相互作用和增加運動性(Miihlenhoff等人，1998)。 在哺乳動物的腦中，PSA主要地或可能排它地連接至神經細胞粘附分子(NeuralCell Adhesion Molecule,NCAM)上。到目前為止，已經在人樹突細胞中僅鑒別出神經纖毛蛋白-2 (Neuropi I in-2)作為在哺乳動物綱中的PSA的另一種載體(Curreli等人，2007)，但是仍然有待證實，在腦中表達的神經纖毛蛋白-2是否也攜帶PSA。PSA與發育過程中的形態形成變化(諸如細胞遷移、突觸發生、軸突生長和分枝)有關，而PSA在成年人腦中僅存在于表現出高度功能可塑性的結構中(Rutishauser等人,2008 ；Kleene和Schachner,2004)。在胚胎發育過程中，PSA在周圍神經系統中的許旺細胞(Schwann Cell)和軸突上豐富地表達，而在成年期中表達減少。在成年嚙齒類動物的神經損傷以后，PSA在軸突和骨骼肌纖維中被上調(Olsen等人，1995 ；Mehanna等人，2009a)。另外，使用PSA模擬物和/或PSA的細菌同系物多聚乙酰神經氨酸進行體外和體內功能試驗，試驗顯示，PSA參與周圍神經和中樞神經的髓鞘形成和再生(Jungnickel等人,2009 ;Mehanna等人,2009a和2009b)。在成年期中，PSA在神經系統功能中和在突觸可塑性中起重要作用。在小鼠突變體(其缺少主要的PSA載體NCAM或PSA的合成所必需的聚唾液酸轉移酶)中消除PSA后觀察到的功能缺陷和發育缺陷，突顯了 PSA的功能重要性。另外，在施用內神經氨酸酶N(其特異性地降解PSA)以后觀察到的效應，進一步證實了 PSA的功能可塑性。盡管關于已經集中地研究的PSA的功能已知甚多，迄今為止僅已經描述了少數可行的結合配偶體BDNF (Muller 等人,2000)、硫酸類肝素蛋白聚糖(Storms 和 Rutishauser 1998)、AMPA 受體(Vaithianathan 等人,2004)、含有 NR2B 亞基的 NMDA 受體(Hammond 等人,2006)和雌二醇(Garcia-Sequra等人，1995)。BDNF是一種神經營養因子，其在體外顯示出與PSA的直接結合(Kanato等人,2008),并在發育過程中促進神經元存活和分化(Sofroniew等人，2001)。PSA-NCAM與硫酸類肝素蛋白聚糖的異嗜性結合對細胞附著具有積極影響(Storms和Rutishauser 1998)。PSA和AMPA受體之間的相互作用會導致AMPA受體的年齡依賴性的增強，這可能會調節經由未成熟的神經元中的AMPA受體而進行的信號傳遞，并從而影響它們的發育(Vaithianathan等人，2004)，而PSA與含有NR2B亞基的NMDA受體的相互作用會預防興奮性中毒(Hammond等人，2006)。PSA與雌二醇的相互作用似乎參與雌二醇誘導的、具有多角形形狀的神經膠質細胞變成具有神經突的細胞(process-bearing cell)(Garcia-Sequra 等人，1995)。最近證實，PSA模仿肽對小鼠的股神經和脊髓損傷以后的恢復和突觸可塑性具有積極影響(Mehanna 等人，2009a 和 2009b ； Mari no 等人,2009 ；Papastefanaki 等人,2007 ；Senkov等人,2006 ;Stoenica等人,2006)。該肽會改善髓鞘形成,但是不會影響運動神經元存活和再生。受傷的股神經的短暫低頻電刺激也會導致軸突再生的持久增強(Al-Majed等人,2000 ；Brushart 等人,2005)和功能恢復(Ahlborn 等人,2007)。
技術實現思路
考慮到技術水平，專利技術人所解決的問題是，提供一種替代化合物，所述化合物會改善神經再生，或可能改善運動神經元再生，且可能用于神經損傷的治療中。 本專利技術令人驚訝地將組蛋白Hl作為PSA的新穎的相互作用配偶體，并證實了組蛋白Hl與PSA的直接結合。因此，本專利技術提供了一種包含組蛋白的藥物組合物，尤其是用于治療或預防神經損傷，或用于減少神經損傷的風險。所述組蛋白可以選自由組蛋白H1、H2A、H2B、H3和H4所組成的組。優選地，所述組蛋白是組蛋白H1。所述藥物組合物可以包含一種或多種不同的組蛋白或核小體，例如，以任選地消化的染色質的形式。在本專利技術的上下文中，“一”并不限制為“一個”，除非明確地指出，它可以代表1、2、3、4、5或更多。在一個實施方案中，所述組蛋白是人組蛋白，特別地，當治療對象是人時，所述組蛋白尤其是人組蛋白H1。但是，可替代地，可以使用例如牛組蛋白、大鼠或鼠科組蛋白或猿組蛋白，諸如黑猩猩組蛋白。存在11種已知的哺乳動物亞型的接頭組蛋白H1.0、H1. I、HL 2、HL 3、HL 4、HL 5、HL X、HI. t、HI. t2、HILS 和 Hloo,以及爬行動物和兩棲動物 H5,它們都在本文中稱作Hl。優選地，Hl選自由Hl. I、Hl. 2、Hl. 3、Hl. 4和Hl. 5所組成的組，它們都與Hl. 4具有至少70%的氨基酸同一性。物種之間存在高同源性，例如，人和鼠組蛋白Hl具有94%氨基酸同一性。組蛋白Hl優選地是人組蛋白Hl或其變種或衍生物，所述變種或衍生物包含與人Hl. 4具有至少約70%氨基酸同一性、至少約80%氨基酸同一性、至少約90%氨基酸同一性或至少約95%或99%氨基酸同一性的序列。優選地，所述變種或衍生物能夠特異性地結合PSA和/或多聚乙酰神經氨酸，如在本申請中所測試的那樣，例如，通過ELISA測試與多聚乙酰神經氨酸的結合。所述組蛋白可以是未磷酸化的、磷酸化的或衍生化的，例如，聚乙二醇化或生物素化。可以從生物樣品中(例如，從牛胸腺或細胞培養物中)分離出一種或多種組蛋白，或者重組地生產，例如，在昆蟲細胞、COS細胞、酵母或大腸桿菌中。組蛋白Hl的重組生產方法公開在例如US 2003/0078204中。組蛋白Hl最初被描述為經典核蛋白，作為接頭組蛋白參與介導DNA包裝的核小體的構造(Doenecke等人，1997),但是也已經在核外(Parseghian和Luhrs, 2006)和甚至胞外位置發現它。以前已經報道，免疫組織化學顯示，組蛋白Hl在培養的原代小鼠皮質神經元的神本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.11.30 EP 09014837.01.一種用于治療或預防神經損傷的藥物組合物，包含組蛋白、用于表達組蛋白的基因轉移載體和/或表達組蛋白的細胞。2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含組蛋白。3.根據權利要求I或2中任一項所述的藥物組合物，其中所述組蛋白選自由組蛋白Hl、H2A、H2B、H3、H4所組成的組，優選地所述組蛋白是組蛋白Hl。4.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含一種或多種組蛋白、或核小體。5.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述組蛋白是人組蛋白。6.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述神經損傷是在周圍神經系統和/或中樞神經系統中的損傷。7.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述神經損傷包括對腦、脊髓、感覺神經元和/或運動神經元的損傷。8.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中所述神經損傷由手術、疾病和/或創傷造成。9.根據前述權利...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M·沙奇納，R·克里尼，B·米斯拉，
申請(專利權)人：漢堡艾本德大學醫學中心，
類型：
國別省市：
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