本發明專利技術提供一種能夠促進普萘洛爾經皮吸收的復合磷脂傳遞體及其制備方法，其由兩種不同相變溫度的磷脂材料——二棕櫚酰磷脂酰膽堿和大豆磷脂，作為復合磷脂材料，由此磷脂材料制備的普萘洛爾復合磷脂傳遞體，與現有技術中只采用單一磷脂材料的傳遞體相比，包封率得到顯著提高，泄漏降低，在大鼠血漿中的穩定性提高，經皮給藥后生物利用度也顯著提高。由本發明專利技術提供的普萘洛爾復合磷脂傳遞體尤其適用于治療嬰幼兒血管瘤，可以實現普萘洛爾透皮給藥并直接作用在血管瘤患處，在提高療效、降低毒副作用的同時，改善患兒用藥的順應性。同時本發明專利技術還提供此種普萘洛爾復合磷脂傳遞體的制備方法。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物制劑
，具體涉及一種能促進普萘洛爾經皮吸收的復合磷脂傳遞體及其制備方法，同時還提供此種普萘洛爾復合磷脂傳遞體在治療嬰兒血管瘤中的應用。
技術介紹
普萘洛爾(Propranolol)作為一種經典的非選擇性β _受體阻滯劑，現已被廣泛證實具有治療嬰幼兒血管瘤(Infantile Hemangiomas, IH)的確切效果。目前，普萘洛爾用于IH治療時多采用口服給藥，但由于IH治療周期長，這種給藥方式對于嬰幼兒來說順應性較差，并可能導致心動過緩、低血壓、低血糖等廣泛的不良反應，且普萘洛爾口服給藥已被 證實首過效應嚴重，生物利用度低。故若能將普萘洛爾透皮給藥并直接作用于IH患處，在保證療效的同時，可以有效減免不良反應的發生，并且給藥更加方便、對患者的順應性好。然而，完整皮膚，尤其是表皮最外層的角質層作為絕大多數藥物經皮吸收的主要屏障，極大地制約了透皮給藥系統(Transdermal Drug Delivery System, TDDS)在臨床上的應用。傳遞體是在脂質體的基礎上發展起來的一種自聚集泡囊，其組成一般是在磷脂雙分子層中摻入邊緣活性劑，從而賦予其特殊的柔性，使其能在外壓作用下，擠壓變形穿過孔徑僅為自身粒徑1/10的孔道，故而傳遞體除了具有普通脂質體親水性強的特點外，還具有高度的變形性和透皮能力，所以已經成為極具發展潛力的新型透皮給藥載體系統。傳遞體需要考察的物理化學性質主要包括形態學、粒徑及其分布、Zeta電位、包封率、穩定性等。其中，鑒于傳遞體主要以載體的形式增強藥物的透皮性能，故提高傳遞體對藥物的包封率就顯得尤為重要；而變形性作為傳遞體區別于普通脂質體的顯著標志能有效地預測傳遞體的透皮性能，是傳遞體性質研究中極為重要的內容。傳遞體制備過程中所采用的磷脂材料與普通脂質體相似，常用的有大豆磷脂(SPC)、氫化磷脂酰膽堿(HPC)、蛋黃磷脂酰膽堿(EPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)等。一般來說，高相變溫度(37°C以上)的磷脂(如DSPC、HSPC)由于剛性較高，不利于傳遞體給藥后的變形，因此較少采用。通常采用低相變溫度(37°C以下)的磷脂作為膜材，但由于此種載藥傳遞體其相變溫度低于體溫，給藥后在體溫的作用下，磷脂雙分子層轉變為液晶相，藥物泄漏較多，不利于載藥傳遞體的透皮吸收。而在傳遞體制備若僅采用一種磷脂材料作為膜材必然會導致此種情況發生，所以如果能夠靈活調節磷脂的相變溫度，有望同時實現傳遞體的高變形性和高穩定性。2004年，Kan P等專利技術了用多種磷脂材料制備傳遞體的復合磷脂脂質體技術，其基本特征是使用不同相變溫度的磷脂作為膜材，如常用的大豆磷脂(SPC，Tm約為o°c )、蛋磷脂(EPC，Tm約為-8°c )、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC，Tm約為55°C )、氫化大豆磷脂(HSPC，T1^ASS(TC)等。在一定條件下，復合磷脂中兩種磷脂可以融合成為新相，其相變溫度可以通過改變兩種磷脂的比例靈活調節。從目前的技術來看，經皮給藥的普萘洛爾有制成貼劑等劑型的報道，但是嬰幼兒血管瘤面積不固定，皮膚表面也不易長時間粘貼，采用液體或半固體劑型無疑更適合臨床應用的需要。但普萘洛爾直接給藥極性大、透皮吸收量有限，應用單一磷脂組成的傳遞體技術可以促進普萘洛爾的透皮吸收，但程度有限。
技術實現思路
解決技術問題為了解決現有技術的不足，本專利技術提供一種能夠促進普萘洛爾經皮吸收的復合磷脂傳遞體；本專利技術的另一個目的是提供一種制備所述普萘洛爾復合磷脂傳遞體的方法；同時本專利技術還提供所述普萘洛爾復合磷脂傳遞體在治療嬰幼兒血管瘤中的應用。而本專利技術所提供的復合磷脂傳遞體，由于相變溫度通過復合磷脂組成的調節設定在37°C左右，因此在透皮給藥系統中具有最大的促滲效果。技術方案為實現以上目的，本專利技術提供一種能夠促進藥物經皮吸收的普萘洛爾復合磷脂傳遞體，其特征在于它是由兩類磷脂成分二棕櫚酰磷脂酰膽堿和大豆磷脂、邊緣活性劑和普萘洛爾按下列重量份配比所制成二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)I 10份，大豆磷脂(SPC) I 10份，邊緣活性劑O. 2 2份，普萘洛爾的量為磷脂總量的O. 05 O. 5 倍。作為本專利技術的進一步改進，二棕櫚酰磷脂酰膽堿與大豆磷脂的摩爾量比等于8 : 2 至 2 : 8。作為本專利技術的更進一步改進，二棕櫚酰磷脂酰膽堿與大豆磷脂的摩爾量比等于6 4。作為本專利技術的一種優選的方案，邊緣活性劑選自膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、吐溫與司盤。作為本專利技術的進一步優選的方案，邊緣活性劑為司盤-80。同時，本專利技術還提供一種制備上述普萘洛爾復合磷脂傳遞體的方法，分為制備空白復合磷脂傳遞體與載藥兩大步驟，其具體操作步驟如下第一大步驟制備空白復合磷脂傳遞體，包括(I)按重量比稱取二棕櫚酰磷脂酰膽堿I 10份，大豆磷脂I 10份，邊緣活性劑O. 2 2份，溶解于無水乙醇，注入硫酸銨水溶液；(2)通過加熱或減壓的方法除去乙醇；(3)超聲處理或高壓乳勻，減少復合磷脂傳遞體的粒徑；(4)通過透析法、超濾法或凝膠柱層析法除去未被復合磷脂傳遞體包封的硫酸銨，形成空白復合磷脂傳遞體混懸液。第二大步驟，載藥，包括(5)取總量為磷脂總量O. 05 O. 5倍的普萘洛爾加入上述空白復合磷脂傳遞體混懸液中溫孵，使其被復合磷脂傳遞體包封，制成普萘洛爾復合磷脂傳遞體。作為本專利技術的進一步改進，在步驟(I)中所述的溶解于無水乙醇時，以5ml/min的速度注入10 20倍體積的O. I O. 3mol/L的硫酸銨水溶液。作為本專利技術的進一步優選方案，步驟(4)中采用pH7. 4的磷酸鹽緩沖液透析以除去未被復合磷脂傳遞體包封的硫酸銨。作為本專利技術的另一種優選方案，步驟(5)中所述的溫孵溫度為O 60°C，溫孵時間為 5 60mino同時本專利技術還提供所述普萘洛爾復合磷脂傳遞體在治療嬰幼兒血管瘤中的應用。有益效果本專利技術經大量實驗研究篩選兩種不同相變溫度的磷脂材料二棕櫚酰磷脂酰膽堿和大豆磷脂，經過大量實驗研究表明當由I 10份摩爾分數的DPPC和I 10份摩爾分數的SPC組成的復合磷脂材料，尤其是DPPC與SPC的摩爾量比等于6 4時，制備成復合磷脂傳遞體膜時形成新相，不存在相分離，具有單一的相變溫度。這樣就使得用此復合磷脂材料制備成的普萘洛爾復合磷脂傳遞體，與現有技術中只采用單一磷脂材料DPPC或SPC的傳遞體相比，包封率得到顯著提高，體外釋放呈現緩釋效果，在大鼠血漿中的穩定性提高，經皮給藥后血藥濃度與藥-時曲線下面積也顯著提高。表明經本專利技術提供的復合磷脂材料包 裹的普萘洛爾傳遞體能夠促進普萘洛爾經皮吸收，生物利用度顯著提高，尤其適用于治療嬰幼兒血管瘤等疾病，可以實現普萘洛爾透皮給藥并直接作用在IH患處，以期實現普萘洛爾局部及全身治療作用的協同發揮，在提高療效、降低毒副作用的同時，改善IH患兒用藥的順應性。附圖說明圖I空白傳遞體及普萘洛爾傳遞體的HPLC2制備方法對普萘洛爾傳遞體包封率的影響，圖中縱坐標EE表示藥物包封率圖3邊緣活性劑對普萘洛爾傳遞體包封率的影響，圖中縱坐標EE表示藥物包封率圖4不同磷脂組成普萘洛爾傳遞體的形態學圖5磷脂組成對普萘洛爾傳遞體變形性的影響，圖中縱坐標為ADI =DI37-DI32,用來描述本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種能夠促進藥物經皮吸收的普萘洛爾復合磷脂傳遞體，其特征在于它是由兩類磷脂成分二棕櫚酰磷脂酰膽堿和大豆磷脂、邊緣活性劑和普萘洛爾按下列重量份配比所制成：二棕櫚酰磷脂酰膽堿1~10份，大豆磷脂1~10份，邊緣活性劑0.2~2份，普萘洛爾的量為磷脂總量的0.05~0.5倍。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳軍，蔡寶昌，顧薇，肖寒露，李俊，
申請(專利權)人：南京中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：
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