納米顆粒制備方法技術

本發明專利技術涉及納米水平的活性物質顆粒制備方法，更詳細地，涉及可通過粉碎工序簡單而高效地制備含活性物質的納米顆粒的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及納米水平的活性物質顆粒的制備方法，更詳細地，涉及在水的存在下，將作為抗凝劑的糖類、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑以及活性物質均勻混合，將其干燥之后，粉碎已干燥的混合物，或將作為抗凝劑的糖類與生物相容性高分子聚合物和/或表面活性劑一起納米顆粒化后，將其與活性物質均勻混合并粉碎而將活性物質制備成納米顆粒粉末的方法。
技術介紹
在很多產業領域中要求快速且高效地制備非常小且維持一定大小的顆粒的技木。維持一定大小的小顆粒具有很多優點，其中尤其是流動性好，在顆粒間相互 作用中幾乎無偏差，從這一點考慮，在エ業上成為非常有用的優點。例如，醫藥產業中，治療劑顆粒的大小在分解速度、生物學性能、劑型(formulation)等中成為非常重要的要素，在治療劑顆粒間相互作用中，偏差越小，治療劑的整體穩定性越好。在醫藥品中，若將治療劑顆粒的大小設為納米顆粒，則具有如下優點。首先，與顆粒的大小較大的情況相比，經ロ給藥時腸內吸收率小的藥物能夠被吸收得更多，結果可增加治療劑的生物學效率。另外，如將以往僅可經ロ給藥的藥物以吸入形式向患者給藥那樣，可使治療劑劑型的形態多祥。另外，治療劑的釋放速度在緩釋型治療劑的劑型中是非常重要的要素，使治療劑顆粒的大小為納米顆粒時，其大小變得相對均一，同時治療劑的釋放速度變得可預測，因此可制備更加有效的治療劑。如上所述，均一的納米顆粒由于具有多種優點，因此，至今為止為了將活性物質制備成納米顆粒，做出了多種嘗試。作為傳統方法，使用有如下方法用于將較大的顆粒變得相對較小的壓碎(crushing)、磨碎(grinding)、制粉(mi I ling)等機械方法。近年來，在制藥產業中，通常使用的方法為利用空氣噴射磨粉機(air-jet mill)將大量的治療藥粉碎成適用于醫藥學的大小范圍。然而，根據美國專利第5，534，270號以及Lachman, etal. , TheTheoryand Practiceof Industrial Pharmacy, Chapter2, 〃Milling〃，p. 45, (1986)(拉赫曼等人，エ業藥劑學理論和實踐，第2章，“制粉”，第45頁，(1986))通常認為，通過這樣的現有機械方法降低顆粒的大小是有限度的，約為數十微米。VandymN. Mochalin 等在 Pharmaceutical Research, Vol.26, No. 6,1365 1370.June2009 (藥學研究，26卷，第.6，1365 1370. 20096月)中報道了，利用球磨機將非諾貝特(Fenofibrate)與7倍的氯化鈉混合后用立式球磨機(Attritor Mill)利用干式粉碎エ序得到了納米單位的非諾貝持。此處，氯化鈉本身作為非常堅硬的物質，被球磨機粉碎的同時又以研磨介質起作用，同時還起到防止已粉碎的非諾貝特的再凝聚的作用。另外，廣川(Hirokawa)、高橋(Takashi.)等在國際專利WO 2008/126797中提出將氯化鈉和多元醇化合物與活性物質混合，在無研磨介質的狀態下實施濕磨エ序，從而獲得納米單位的活性物質的エ序。在這些エ序中，存在如下問題由于使用大量的氯化鈉，從而為了將獲得的納米顆粒用于醫藥品中，必須實施除去氯化鈉的エ序。在美國專利5，202, 129號中記載了，在難溶性醫藥品中混合2. 5倍以上的低分子糖類或糖醇類，將其干式粉碎從而制備難溶性醫藥品的微細顆粒的方法。然而，在該方法中存在如下問題由于使用大量的糖類，因此為了適用于實際醫藥品中，需要將已粉碎的混合物分散在水中后進行過濾，除去糖類，并再次進行干燥。另一方面，山本啟ニ(Kei ji Yamamoto)等在化學制藥公報(Ch em. Pharm. Bull.)55 (3) 359-363 (2007)中主張利用棒磨機(Rod mill)將環糊精與藥物一起進行粉碎，從而可以制備納米顆粒。此時使用的環糊精的量，相對于活性物質以摩爾比計為2倍左右，即，以重量比計相當于4倍左右，另外，此時的濕度必須為所使用的環糊精全部水合的程度的濕度，其濕度過高或過低都不好。美國專利第5，145，684號中公開了在表面活性劑的存在下利用濕式研磨(wetmilling)粉碎難溶性藥物，從而制備數百納米大小的顆粒的方法。為了使用該技術，需要將藥物利用傳統的粉碎方法制備成具有100微米以下的大小的顆粒后才能使用。在該情況下，為了使制備顆粒的大小達到期望范圍，需要的時間根據使用的機械裝置而不同，使用球 磨機需要5天或其以上的時間，而使用高剪切介質磨機(high shear media mill)則可在I天內制備。然而，由于在該方法中獲得的納米顆粒為液態，因此為了制備成粉末還要經過噴霧干燥或冷凍干燥的エ序。然而，在經過這些エ序的過程中由于顆粒之間發生相互凝聚，因此將所得的粉末重新分散到液體中時，難以分散成實際上的納米大小的顆粒。為了解決這些問題，美國專利第5，302，401號中對冷凍干燥時的抗凝劑進行了記載。另外，美國專利第6，592，903號B2中對穩定劑、表面活性劑以及噴霧干燥時的抗凝劑進行了記載。并且，在美國專利2003/0185869號Al中，記載了使用溶菌酶(lysozyme)作為表面穩定劑，對各種難溶性藥物應用濕式研磨(wet milling)法的例子。然而，在該情況下，由于表面穩定劑為蛋白質，因此干燥時受到很多限制，而且僅記載了液態的制備。美國公開專利2002/0168402中記載了利用活塞-裂隙均質機制備納米顆粒的方法。然而，為了利用活塞-裂隙均質機，必須實施前處理工序，即利用氣流粉碎機或錘磨機等將顆粒粉碎為一定的大小。另外，該エ序中，溶液的粘度不能高，因此存在必須在活性物質濃度低的狀態下實施工序的問題。作為其他傳統的方法，有改變溶解有活性物質的溶液環境使溶質沉淀或結晶化，從而制備活性物質的微細顆粒的重結晶方法。該重結晶方法大體上分為兩種方式，ー種是將治療劑溶解在適當的溶劑中之后，降低溫度來改變治療劑的溶解度，從而使顆粒析出的方式，另ー種是在溶解有治療劑的溶劑中添加抗溶劑(antisolvent)來降低溶劑的溶解能力，從而使顆粒析出的方式。然而，這些重結晶方法大部分需要使用對人體有害的有機溶齊U，另外，經常發生過濾析出的顆粒之后，在濕的狀態下進行干燥的過程中顆粒之間互相凝聚的現象，有時最終獲得的顆粒的大小不一致。美國專利第2003/0104068A1號中記載了，將高分子聚合物溶解在有機溶劑中，在其中溶解或分散蛋白質藥物以后，急速冷卻至超低溫進行固化，將其冷凍干燥來制備微細粉末的方法。然而，此時有蛋白質藥物與有機溶劑接觸而變性的擔憂，另外，通過急速冷卻以及冷凍干燥的エ序，在エ序的經濟性也存在很多問題。另外，有利用乳化來降低顆粒的大小的方法。該方法在化妝品領域中使用得較多，將難溶性物質加熱熔解或利用有機溶劑溶解之后，將其添加到溶解有表面活性劑的水溶液中，同時高速攪拌或利用超聲波分散，從而制備微細顆粒的方法。然而，此時為了將微細顆粒制備成粉末，需除去水，在該過程中受到各種限制。另外，使用有機溶劑溶解難溶性物質時，一直存在殘留對人體有害的有機溶劑的擔憂。美國專利第2004/0067251A1號中本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：金甲植，樸珠媛，
申請(專利權)人：株式會社BIOSYNECTICS，
類型：
國別省市：