穩定的藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及穩定的藥物組合物，其包含普瑞巴林和作為穩定劑的二糖或高級多元醇和任選的常用藥學可接受的載體。本發明專利技術穩定的藥物組合物用于治療許多疾病，例如癲癇、阿爾茨海默病或帕金森病。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及Y -氨基丁酸("GABA")類似物的穩定的藥物組合物及其制備方法。特別地，本專利技術涉及包含GABA類似物和作為穩定劑的二糖或高級多元醇(higher polyol)的穩定的藥物組合物。
技術介紹
y -氨基丁酸("GABA")是哺乳動物中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質。GABA通過結合特異性跨膜受體(Cr-通道-偶聯GABAa受體和G-蛋白-偶聯GABAb受體)調節神經元興奮性，導致靜息膜電位穩定或超極化。衰減GABA能神經傳遞涉及人的幾種中樞神經系統障礙的病理生理學，即焦慮、癲癇發作、運動障礙、驚恐、抑郁癥、酒精中毒、疼痛和躁狂行為，由此本領域合成和描述了大量GABA類似物。在合成的GABA類似物中，加巴噴丁、普瑞巴林、氨己烯酸和巴氯芬已經在市場上銷售并且用于治療不同障礙。5-甲基-3-氨甲·基-己酸(稱作普瑞巴林)是GABA類似物，其通過結合中樞神經系統中神經元上的電壓門控的鈣通道的輔助α -2- δ亞單位降低中樞神經元興奮性。美國專利5，563，175和6，197，819中公開的在美國以名稱LYRICA 銷售的普瑞巴林用于治療外周神經性疼痛、癲癇和一般焦慮癥。普瑞巴林還有效地治療障礙中的慢性痛，例如纖維肌痛和脊髓損傷。美國專利6，117，906公開了普瑞巴林在治療焦慮中的應用；美國專利6，001, 876公開了普瑞巴林在治療疼痛中的應用；美國專利6，127，418公開了普瑞巴林在治療胃腸道損害中的應用。PCT公開號W098/58641公開了普瑞巴林作為抗炎藥的應用。GABA類似物的一個顯著性問題在于形成毒性雜質，例如在合成和/或配制和/或貯存過程中相應的Y-內酰胺類。GABA類似物的氨基與其羧基官能團反應，形成內酰胺類。這種因GABA類似物分子內的氨基與羧基之間分子內縮合形成相應內酰胺導致的自動降解在配制GABA類似物的過程中呈現了嚴重的困難并且因安全原因而需要減少到最低限度。在通常的貯存條件下且還在有水的存在下的GABA類似物傾向于形成不期望的內酰胺副產物。可以用于配制GABA類似物制劑的多數賦形劑傾向于隨時間的推移通過加速GABA類似物分子內氨基與羧基之間的脫水反應與它們反應，形成相應的內酰胺。此外，在制備藥物制劑的過程中GABA類似物與制劑賦形劑之間的反應借助于使用水或有機溶劑進一步得到加速。這種GABA類似物隨時間推移因形成內酰胺導致的降解歸因于其化學結構并且因水的影響而發展，與GABA類似物是溶液狀態還是固體無關。就加巴噴丁而言，分子內內酰胺4-環己基吡咯烷酮被視為比加巴噴丁更具有毒性。普瑞巴林(4-異丁基-吡咯烷-2-酮)的環內酰胺也是不期望的副產物。因此，在GABA類似物藥物組合物研發和貯存期限過程中控制和監測內酰胺雜質是重要的參數。此外，GABA分子中存在的伯氨基不僅能夠形成內酰胺環，而且與其他還原羰基官能團反應。還已知使用賦形劑，例如乳糖，普瑞巴林通過進行美拉德反應形成共軛物。該反應的產物是簡單的葡基胺，其為水凈耗盡后乳糖與普瑞巴林胺的組合。經測定所配制的普瑞巴林中鑒定的約7種降解物是美拉德反應得到的普瑞巴林共軛物(參考文獻)。此外，發現內酰胺形成與這些普瑞巴林共軛物一起出現。因此，期望提供不含形成共軛物的賦形劑的藥物組合物，由此基本上不含這種共軛物且確保貯存條件下的穩定性。本領域中描述了各種嘗試以減少整批材料和最終單位劑型中GABA類似物形成相應內酰胺的趨勢，并且提供其穩定的制劑。美國專利6，054，482涉及包含小于20ppm無機酸陰離子的加巴噴丁的制備方法。所述的藥物組合物主要由以下成分組成(i)游離氨基酸結晶無水形式的加巴噴丁的活性成分，這種結晶無水形式包含小于O. 5%重量的其相應內酰胺和小于20ppm的無機酸陰離子；和(ii) 一種或多種藥學可接受的佐劑(adjuvant),在25°C和50%大氣濕度下貯存I年時，它們不會促使超過O. 2%重量的加巴噴丁轉化成其相應的內酰胺形式，這些佐劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮、伯洛沙姆407、伯洛沙姆188、羥基乙酸淀粉鈉、交聯聚維酮、玉米淀粉、環糊精、乳糖、滑石粉和二甲氨基-甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯共聚物。歐洲專利1077692B1描述了 α氨基酸作為穩定劑在藥物制劑中的應用，這些藥物制劑包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，例如加巴噴丁或普瑞巴林，由此防止因分子內自動縮合導致的內酰胺形成。歐洲專利1077691Β1涉及4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物制劑，其中通過使用保濕劑作為穩定劑阻斷蒸發和少量殘留水進入固體組合物防止因配制和貯存過程中內酰胺形成導致的降解。PCT出版物2008/003285公開了普瑞巴林的穩定的組合物，其包含一種或幾種助劑，例如堿土金屬磷酸鹽或戊五醇和/或己糖醇或聚丙烯酸酯并且基本上不含糖類例如乳糖且無需氨基酸用于穩定。PCT出版物2005/051384涉及碳酸鈣作為穩定劑在氨基酸例如普瑞巴林或加巴噴丁的固體藥物組合物中的應用。美國專利6，488，964涉及普瑞巴林的包衣顆粒的制備方法，其內酰胺含量小于O. 5%，其中將聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨乙酯共聚物和纖維素聚合物的單獨或作為混合物在至少一種有機溶劑中的包衣溶液噴在所述顆粒上。美國專利申請2008/0058420Α1涉及藥物組合物，其包含加巴噴丁和能夠將加巴噴丁轉化成相應的內酰胺雜質的賦形劑混合物，其包含(i)選自乳酸的鈣鹽的滑動劑；(ii)選自氫化蓖麻油和山崳酸甘油酯的潤滑劑；和任選的(iii)稀釋劑，其選自單糖，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、葡萄糖和赤藻糖醇；和多糖衍生物，如蔗糖、甘露醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖醇、半乳甘露聚糖、藻酸或其鹽之一、果膠、鹿角菜膠和麥芽糖糊精。公開了基于使用三組賦形劑的加巴噴丁組合物，但尚未討論具體組的賦形劑導致穩定或減少加巴噴丁轉化成相應的內酰胺雜質。認為在25°C與60%相對濕度和/或30°C與65%相對濕度的貯存條件下維持3個月后，在這些組合物中相應的內酰胺雜質不超過加巴噴丁重量的O. 2%。歐洲專利申請1395242A涉及液體藥物組合物，其包含GABA類似物，例如加巴噴丁或普瑞巴林和一種或多種包含2-6個碳原子的多元脂族醇，其選自甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇和甘油與木糖醇的混合物，其中該組合物具有約5. 5-約7. O的pH并且在2V -IO0C貯存18個月-2年后分別包含小于O. 5%重量的加巴噴丁內酰胺或普瑞巴林內酰胺。一種或多種多元醇類占組合物重量/體積的約25%-約75%。歐洲專利申請1543831A涉及用于口服給藥的水性藥物組合物，其包含溶于或分散于包含適合的佐劑的水性液體的普瑞巴林，其特征在于將藥物制劑的酸度調整至低于6. 5-高于5. 5穩定的pH-范圍，并且通過以3:1-5:1的w/v比組合對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯對液體制劑防腐。PCT出版物2007/107835涉及包含GABA類似物和含有2_6個碳原子的多元醇的穩定口服液體制劑，其中包含2-6個碳原子的選自甘油、木糖醇、甘露醇及其混合物的多元醇含量等于或小于組合物重量/體積(w/v)的20%。認為該組合物在約2V -10°C貯存18個月-2年后具有小于O. 本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：K·S·亞達夫，A·P·蘇拉娜，S·A·庫卡尼，R·R·普拉薩德，
申請(專利權)人：埃吉斯藥物股份公開有限公司，
類型：
國別省市：