用于吸附劑在腸內的經口遞送的制劑制造技術

本發明專利技術涉及用于將吸附劑延遲并受控遞送至哺乳動物后段腸道內的制劑。所述制劑包括角叉菜聚糖和吸附劑例如活性炭。本發明專利技術還涉及這種制劑的用途，特別是制藥用途。在一個實施方案中，所述制劑被用于消除或減少藥劑在腸內、特別是結腸內的副作用，所述藥劑作為障礙的治療藥劑而給藥，但是在到達末端回腸、盲腸或結腸時具有副作用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于吸附劑在哺乳動物的后段腸道內的延遲和受控遞送的制劑。本專利技術還涉及這種制劑的用途，特別是制藥用途。
技術介紹
當抗生素經口或腸胃外給藥時，顯著部分的被給藥劑量以活性形式到達末端回腸或結腸，并與結腸內存在的細菌群體進行密切接觸。它的警示性結果在幾年前就已了解，并構成了 2009年9月發表的被稱為“細菌的挑戰及時反應，呼喚縮小在EU的多藥物耐藥性細菌與新的抗細菌藥劑的開發之間的差距”(The bacterial challenge: time to react, Acall to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and thedevelopment of new antibacterial agents)的 ECDC/EMEA 聯合技術報告的主題。殘留抗 生素對結腸內存在的細菌施加選擇壓力，并激起細菌對抗生素耐藥性的出現和發展。由于對各種抗生素的耐藥性的遺傳決定因子通常物理關聯于可移動遺傳元件例如質粒和轉座子上，因此使用單一抗生素的治療常常選擇出同時存在的幾種抗生素抗性基因，因此解釋了多抗生素抗性何以能夠非常快地出現。作為這一過程的結果，接受抗生素治療的患者或動物被抗生素耐藥性細菌非常快且強地定植。這可以引起由耐藥性細菌造成的復雜的進一步感染以及耐藥性向其他細菌以及最終向環境的傳播。目前廣為接受的是，這樣的耐藥性細菌的選擇和傳播，是顯著增加細菌對抗生素的耐藥性在社區和醫院中傳播的主要因素。細菌耐藥性的水平目前極高并逐年增加，變成世界范圍的主要公共健康問題，其可能引起非常難以用可獲得的抗生素治療的感染在人類或動物中的大爆發。除了產生抗生素耐藥性細菌之外，以活性形式到達結腸的抗生素也將深刻地改變共生菌群的組成并消除易感的細菌物種。在那些細菌中，易感的厭氧細菌可能被消除；它們已知在正常對象和動物的腸道內發揮重要生理作用。例如，它們起到防止外源潛在病原微生物例如難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)和/或假絲酵母(Candida sp)和/或多藥物抗性外源細菌例如萬古霉素抗性腸球菌的定植的作用。因此，必需防止這些有用細菌的消除以阻止抗生素的副作用，所述副作用可以引起病理征兆或癥狀的出現，例如抗生素治療后腹瀉或更嚴重形式的偽膜性結腸炎、特別是女性中的假絲酵母生殖器感染，或住院患者中、特別是重癥監護患者中的抗生素耐藥性系統感染。防止抗生素治療的這種副作用的一種方式是在盲腸和結腸內消除到達的殘留抗生素；近年中，存在兩種不同的方法來實現這一目標。一種是向腸道遞送特異性降解抗生素的酶(例如在US20050249716中所描述的)。可選地，在申請W02006/122835和W02007/132022中提出了用于位點特異性腸道遞送的吸附劑制劑。吸附劑通過在抗生素能夠影響盲腸和結腸內的易感細菌之前將其螯合來起作用。這種方法與前一種基于抗生素特異性酶的方法相比，能夠拓寬可以被消除的抗生素的范圍。吸附劑、特別是活性炭，由于它們的物理化學性質例如低密度、疏水性、潤濕性質等，是對配制來說非常具有挑戰性的產品。由于活性炭非常低的內聚性質，使用常規的直接壓制法不能成功地將活性炭配制成用于口服劑量的腸位點特異性遞送。甚至簡單的濕法造粒和壓制產生的片劑也表現出不良的吸附性質和不良的崩解模式。已經提出了基于酶的遞送系統以克服這些問題。這些系統是基于作為結腸的酶作用于囊封吸附劑的聚合物的結果而發生的降解和隨后將其內含物釋放到結腸內。代表性的系統利用果膠珠子，其被在許多哺乳動物的結腸內由共生菌群的細菌產生的果膠酶特異性降解(例如在W02006/122835中所描述的)。然而，這種系統存在著例如吸附劑含量低和果膠珠子的產生難以規模放大的限制。此外，結腸內存在的果膠酶的量的可變性，也引起吸附劑遞送的可變性。也已提出具有出色產量和吸附劑含量的采取單一劑型例如片劑或多分散球粒制劑形式的固體劑型(W02007/132022)。然而，盡管制劑能夠以簡明的方式制造，但它們的崩解性質和釋放出的吸附劑的吸附效能可以以更令人滿意的方式改進。開發適合于吸附劑在胃腸道的后段的延遲釋放，同時盡可能多地保存吸附劑的吸 附特性的制劑，將是有利的。生產具有改進的吸附劑釋放模式，在胃腸道內不再有抗生素被吸收的地點和時間釋放吸附劑的制劑，也將是有利的。這將防止吸附劑與抗生素或經口途徑同時給藥的任何其他藥品的正常吸收過程的任何相互作用。這樣的制劑將有利地從腸道移除殘留的抗生素和/或它們的活性代謝物，同時能夠與多種抗生素共同給藥并減少不想要的與抗生素相關的副作用，例如腹瀉、腹痛和細菌對抗生素的耐藥性。獲得能夠提供吸附劑在胃腸的后段、特別是末端回腸、盲腸或結腸內的特異性釋放的制劑，也將是有利的。這樣的制劑還將有利地減少或消除藥劑或其代謝物在末端回腸、盲腸和結腸內的副作用。這樣的藥劑是例如被給藥用于治療疾病狀態，但是當它們到達胃腸道的后段、特別是末端回腸、盲腸或結腸內時具有副作用的藥劑。這樣的藥劑的代表性而非限制性實例包括伊立替康及其代謝物SN-38、雙乙酰大黃酸、胰脂肪酶(例如Pancrease、得每通(Creon)、Zenpep)、在慢性阻塞性肺病的治療中使用的磷酸二酯酶4抑制劑例如羅氟司特或西洛司特，或抗有絲分裂或抗炎藥物例如秋水仙堿。此外，這樣的疾病在以物質在胃腸道的后段內的積累為特征的疾病狀態的治療中將是有利的，所述積累造成多種病理狀況的發生。例如，制劑可用于治療多種病癥，例如但不限于肝性腦病、過敏性腸綜合征、慢性腎病、難辨梭狀芽孢桿菌(C. difficile)相關性腹瀉或抗生素相關性腹瀉。可以被本文公開的制劑吸附的代表性物質包括但不限于氨、吲哚類、晚期糖基化終末產物(AGE)和某些細菌毒素。更廣義來說，本專利技術的制劑可用于治療由胃腸道的后段、特別是末端回腸、盲腸或結腸內某些物質的存在或過量存在所引起、維持和/或加強的病理性或非病理性的病癥。本專利技術提供了這樣的制劑及其制備和使用方法。專利技術簡述提供了可用于將吸附劑遞送至末端回腸、盲腸或結腸的制劑。在一個實施方案中，提供了包含吸附劑與角叉菜聚糖的混合物并優選采取球粒形式的組合物。在該實施方案的一方面，所述吸附劑是活性炭，在該實施方案的另一方面，所述角叉菜聚糖是K-角叉菜聚糖。角叉菜聚糖的量以混合物的重量計，典型地在5%至25%之間的范圍內，更優選在10%至20%之間的范圍內。包含所述混合物的組合物可用于形成核心。在一個實施方案中，所述核心被提供有包衣層，以使所述吸附劑在腸的后段、即末端回腸、盲腸和/或結腸內，從所述制劑釋放。允許在腸的所需部分處釋放的代表性包衣包括PH依賴性腸溶聚合物、在結腸環境中被微生物和/或那里存在的還原性環境的作用特異性降解的材料(例如偶氮聚合物和二硫化物聚合物，多糖、特別是直鏈淀粉或果膠(例如用二價陽離子交聯的果膠例如果膠酸鈣或果膠酸鋅)、硫酸軟骨素和瓜爾膠)。代表性的PH依賴性腸溶聚合物包括醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)，醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，醋酸羥丙基甲基纖本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：弗朗索瓦·萊斯科爾，讓·德岡茲伯格，
申請(專利權)人：達·沃爾泰拉公司，
類型：
國別省市：